Image

Inhibiteurs directs de la thrombine

Inhibiteurs directs de la thrombine dans le traitement des syndromes coronariens aigus

O.Yu. Kudryashova
Département de cardiologie et de thérapie générale, UC, Centre présidentiel de la Fédération de Russie

La thrombose coronaire joue un rôle central dans la pathogenèse de l'infarctus aigu du myocarde, de l'angor instable et de la réocclusion après une angioplastie coronaire transluminale percutanée (ACTP).

Les anticoagulants directs (héparines et héparinoïdes), actuellement utilisés dans le traitement des syndromes coronariens aigus, présentent un certain nombre de limitations importantes. Premièrement, l’héparine, ses dérivés et analogues ne neutralisent la thrombine et d’autres facteurs du système de coagulation sanguine qu’en présence d’un cofacteur, l’antithrombine II I, dont le niveau est réduit chez les patients présentant une insuffisance héréditaire et de nombreuses autres maladies et affections (en particulier, fortes doses d'héparine normale). Deuxièmement, l'héparine peut être inactivée par le facteur plaquettaire 4, l'héparinase, les monomères de fibrine, la vitronectine, la vibronectine et d'autres protéines plasmatiques. Troisièmement, l’héparine est un mélange hétérogène de molécules ayant des effets biologiques différents, ce qui entraîne la variabilité de ses paramètres anticoagulants et une efficacité réduite. Quatrièmement, l'héparine n'a pas la capacité d'inactiver la thrombine associée au caillot de fibrine, ce qui est apparemment dû aux changements conformationnels qui se produisent dans la molécule de thrombine au cours de sa liaison à la fibrine, alors que le centre de liaison de la thrombine au complexe héparine-antithrombine III devient inaccessible. pour le contact. Dans le processus de traitement thrombolytique, la thrombine est libérée, ce qui est associé à un caillot de fibrine, la formation de thrombine augmente, ce qui est l’une des causes de la rétrombose. Le traitement avec de fortes doses d'héparine est associé à un risque accru de saignement, dont les causes sont l'effet négatif de l'héparine sur la fonction plaquettaire et une augmentation de la perméabilité vasculaire résultant du traitement à l'héparine.

Ces dernières années, une nouvelle classe d'anticoagulants directs a été créée, une classe d'inhibiteurs directs de la thrombine (indépendants de l'antithrombine III, sélectifs), dont le prototype était l'hirudine native. Dans la Grèce antique, à des fins médicinales, les sangsues (Hirudo medicinalis) étaient utilisées. Cependant, l'effet anticoagulant de la salive de sangsues a été décrit pour la première fois par J.Haycraft en 1884. En 1955, F.Markwardt a réussi à isoler sous sa forme pure une substance appelée «hirudine». Dans les années 80, après avoir déterminé sa structure chimique, il était possible de produire commercialement cette préparation dans une culture de levure en utilisant la méthode de l'ADN recombinant. La desulfatohirudine recombinante (r-hirudine CGP 39 393) est identique à l’indigène et ne diffère que par l’absence du groupe sulfo de la tyrosine en position 63.

D'autres études, basées sur l'étude de la structure de l'hirudine, ont conduit à l'émergence d'une famille de peptides de type hirudino (hirugenov et hirulinov). Des dérivés d'argatroban, de D-phénylalanine-L-proline-L-arginine, de chlorométhylcétone (PPACK) et de boroarginine ont été obtenus par synthèse.

Contrairement à l'héparine, l'effet antithrombotique des inhibiteurs directs de la thrombine ne dépend pas de la présence d'antithrombine III dans le plasma sanguin; le facteur plaquettaire 4 et l'héparinase hépatique ne modifient pas leur activité; ils ne se lient pas aux protéines plasmatiques, empêchent l'activation plaquettaire induite par la thrombine, inactivent efficacement la thrombine associée au thrombus de fibrine, c'est-à-dire avoir un effet plus sélectif sur la thrombose.

Ainsi, les inhibiteurs directs de la thrombine par rapport à l'héparine et ses analogues présentent un certain nombre d'avantages importants qui rendent l'utilisation de ces médicaments plutôt coûteux très prometteuse (un traitement intraveineux à l'hirudine coûte plus de 1 000 dollars) pour le traitement de maladies ou d'affections lorsque l’héparine n’est pas assez efficace, par exemple dans la période aiguë de l’infarctus du myocarde, avec un angor instable ou après une ACTP.

La classe d'inhibiteurs directs de la thrombine est représentée par les médicaments suivants: hirudine, hirulog, oligopeptides (PPACK, argatroban, thrombostop, inogatran, ephegatran), hirugen.

Le but de cette revue est de fournir des données sur la faisabilité de l’utilisation de ces médicaments dans le traitement des syndromes coronariens aigus.

L'hirudine est un polypeptide contenant 65 résidus d'acides aminés, d'un poids moléculaire d'environ 7 000 d. Il se combine rapidement avec la thrombine dans un rapport 1: 1 dans 2 centres: l'extrémité carboxyle (COOH-) de l'hirudine bloque le centre du substrat de la molécule de thrombine (le centre de liaison du fibrinogène et des plaquettes à la thrombine) et NH 2 -le domaine se lie au site catalytique actif. De plus, de nombreux contacts supplémentaires sont établis entre les molécules du complexe hirudine-thrombine, ce qui donne un complexe stœchiométrique dense. La liaison de l'hirudine avec la thrombine est non covalente, mais la constante de dissociation de ce complexe est extrêmement petite. Le complexe circule dans le sang pendant 4 à 6 heures et est utilisé par le système réticulo-endothélial. L'hirudine est l'inhibiteur le plus puissant et le plus spécifique de la thrombine. Elle n'inhibe pas l'activité d'autres sérine protéases des systèmes sanguins de coagulation et fibrinolytique (facteurs Xa, IX, kallikréine, protéine C activée, plasmine, activateur tissulaire du plasminogène).

La voie d'administration optimale de l'hirudine est la voie intraveineuse, intramusculaire et sous-cutanée; l'absorption du médicament par voie orale est faible. Demi-vie d’élimination (t 1/2 ) l'hirudine, après un bolus unique d'administration intraveineuse de 40 minutes à 3 heures et après l'administration sous-cutanée - 2 heures, 95% du médicament administré est excrété dans l'urine sous sa forme active. Pour contrôler l'hirudinothérapie, le temps de thromboplastine partielle activée (APTT) est utilisé: lorsque la r-hirudine est administrée par voie sous-cutanée à une dose de 0,1 à 0,75 mg / kg, l'extension du test APTT est de 1. 5 à 2 fois après 30 minutes, le degré d'élongation dépend de la dose du médicament, le maximum est noté entre la 4e et la 6e heure et, à la 24e heure - l'APTT revient au niveau initial, la perfusion intraveineuse d'hirudine s'accompagne d'un allongement dose-dépendant de l'APTT avec atteint un niveau de plateau 30 minutes après le début du traitement. La présence d'un APTT au niveau du plateau (pas d'augmentation supplémentaire de l'APTT en réponse à une augmentation de la dose d'hirudine) pendant la perfusion à fortes doses semble être due à l'inhibition de l'interaction de la thrombine avec la thrombomoduline, ce qui entraîne une diminution de l'activation de la protéine C. dans le plasma, mais la sensibilité de ces paramètres et la plage de changement sont plus petites que celles de l’APTT, ce qui exclut leur utilisation pour la surveillance. Les paramètres de coagulation sont revenus au niveau initial 8 à 18 heures après l’arrêt de la perfusion. Un ralentissement de l'élimination du médicament a été observé chez les patients présentant une insuffisance rénale. Il est donc recommandé de réduire la dose en cas de dysfonctionnement rénal.

Dans une étude pilote sur TIMI 5, chez 246 patients présentant un infarctus aigu du myocarde et traités avec un activateur tissulaire du plasminongène, l'efficacité de l'hirudine et de l'héparine par voie intraveineuse a été comparée. Chez 61,8% des patients recevant de l'hirudine, contre 49,4% (p = 0,07) sous héparine, une coronarographie a été réalisée après 90 minutes et dans l'intervalle entre la 18e et la 36e heure. Perfusion de niveau 3 à TIMI dans l'artère coronaire associée à un infarctus (débit sanguin antérograde adéquat). Avec le CAG effectué entre la 18ème et la 36ème heure, 97,8% des patients recevant de l'hirudine et 89,2% de ceux recevant de l'héparine avaient une artère coronaire associée à une crise cardiaque (2 et 3 niveaux de perfusion à la TIMI), p = 0,01. Une réocclusion avec CAG répété a été observée chez 6,7% des patients du groupe héparine et chez 1,6% des patients du groupe hirudine (p = 0,07). Parmi les patients chez lesquels 90 minutes après la thrombolyse, l'artère coronaire associée à l'infarctus est restée fermée, une reperfusion tardive (entre la 18e et le 36e heure après le début du traitement) a été observée chez 89% des patients traités par l'hirudine et chez 40% des patients. recevoir de l'héparine (p = 0,05). Au stade hospitalier, les décès et les nouvelles infections ont été plus fréquents dans le groupe traité par l'héparine que chez les patients traités à l'hirudine (16,7% et 6,8%, p = 0,02). Des saignements (spontanés et dans la zone d'intervention instrumentale) ont été observés de manière peu fiable moins souvent dans le groupe héparine (23,3%, comparé à l'hirudine - 17,5%). L’analyse des résultats a révélé un lien direct entre l’APTT et l’incidence de complications hémorragiques, ce qui a permis de déterminer l’APTTV admissible pour un contrôle de l’hirudinothérapie de 100 secondes au maximum, de manière optimale de 60 à 85 secondes.

Dans l'étude TIMI 6, l'efficacité de l'hirudine et de l'héparine par voie intraveineuse a été comparée chez 193 patients présentant un infarctus du myocarde, chez qui la streptokinase était utilisée en tant que traitement thrombolytique. L'hirudine a été administrée à des doses de 0,05, 0,1 et 0,2 mg / kg / heure. Au stade hospitalier, le décès, la réinfarctus non fatale, l'insuffisance cardiaque grave et le choc cardiogénique se développaient le plus souvent chez les patients recevant l'hirudine à la dose minimale - chez 21,6% des patients, le moins souvent (chez 9,7%) de ceux recevant l'hirudine à une dose de 0,1 mg. / kg / heure; dans le groupe héparine - dans 17,6% des cas.

Dans une étude randomisée multicentrique, angiographique (Topol E. et Coll.) Chez 166 patients atteints d'angor instable et d'infarctus du myocarde sans Q (douleur angineuse, modifications caractéristiques de l'ECG au repos, détection d'un caillot sanguin dans le CAG), l'hirudine recombinante est significativement plus efficace que l'héparine. favorise la dissolution du thrombus et prévient la formation de thrombus dans les artères coronaires (la CAG a été réalisée lorsque les patients ont été inclus dans l'étude, 72 et 120 heures après le début de la perfusion d'anticoagulant; ces paramètres ont été analysés zones de sténose, comme la section transversale du vaisseau, la section minimale, le diamètre minimal de la lumière et la zone de sténose). Une augmentation du niveau de perfusion à TIMI le 5ème jour de traitement a été observée chez 25% des patients du groupe hirudine et chez 19% des patients du groupe héparine. Dans le groupe de patients traités par l'hirudine, il n'y a pas eu un seul cas de "réactivation" de l'angine de poitrine instable dans les 12 à 24 heures suivant l'arrêt de la perfusion de la préparation. L’infarctus du myocarde et la déstabilisation de l’angine de poitrine n’ont pas été observés significativement plus souvent chez les patients traités par l’héparine. Chez 70% des patients du groupe hirudine, les indicateurs de l'APTT étaient stables (fluctuations dans les 40 secondes) pendant toute la période de perfusion, tandis que dans le groupe héparine, ces indicateurs n'étaient observés que chez 16% des patients (p 0,2 ng / l).

Anticoagulants: médicaments essentiels

Complications causées par la thrombose des vaisseaux sanguins - la principale cause de décès dans les maladies cardiovasculaires. Par conséquent, en cardiologie moderne, une grande importance est attachée à la prévention du développement de thrombose et d'embolie (occlusion) des vaisseaux sanguins. La coagulation sanguine dans sa forme la plus simple peut être représentée par l’interaction de deux systèmes: les plaquettes (cellules responsables de la formation d’un caillot sanguin) et les protéines dissoutes dans le plasma sanguin - facteurs de coagulation sous l’action desquels se forme la fibrine. Le thrombus résultant consiste en un conglomérat de plaquettes empêtrées dans des fils de fibrine.

Deux groupes de médicaments sont utilisés pour prévenir la formation de caillots sanguins: les agents antiplaquettaires et les anticoagulants. Les agents antiplaquettaires inhibent la formation de caillots plaquettaires. Les anticoagulants bloquent les réactions enzymatiques conduisant à la formation de fibrine.

Dans notre article, nous examinerons les principaux groupes d’anticoagulants, les indications et les contre-indications à leur utilisation, les effets secondaires.

Classification

Selon le point d'application, on distingue les anticoagulants à action directe et indirecte. Les anticoagulants directs inhibent la synthèse de la thrombine, inhibent la formation de fibrine à partir de fibrinogène dans le sang. Les anticoagulants indirects inhibent la formation de facteurs de coagulation sanguine dans le foie.

Coagulants directs: l'héparine et ses dérivés, les inhibiteurs directs de la thrombine, ainsi que les inhibiteurs sélectifs du facteur Xa (l'un des facteurs de la coagulation sanguine). Les anticoagulants indirects incluent les antagonistes de la vitamine K.

  1. Antagonistes de la vitamine K:
    • Phenindione (feniline);
    • Warfarine (warfarex);
    • Acenocoumarol (syncumar).
  2. Héparine et ses dérivés:
    • L'héparine;
    • Antithrombine III;
    • Daltéparine (fragmin);
    • Énoxaparine (anfibra, hemapaksan, clexane, enixum);
    • La nadroparine (fraxiparine);
    • La parnaparine (fluxum);
    • Sulodexide (Angioflux, Wessel Due f);
    • Bémiparine (Cybor).
  3. Inhibiteurs directs de la thrombine:
    • Bivalirudine (angiox);
    • Dabigatran etexilate (Pradax).
  4. Inhibiteurs sélectifs du facteur Xa:
    • Apixaban (Eliquis);
    • Fondaparinux (arixtra);
    • Rivaroxaban (xarelto).

Antagonistes de la vitamine K

Les anticoagulants indirects constituent la base de la prévention des complications thrombotiques. Leur forme de comprimé peut être prise pendant une longue période sur une base ambulatoire. Il a été prouvé que l’utilisation d’anticoagulants indirects réduisait l’incidence des complications thromboemboliques (crise cardiaque, accident vasculaire cérébral) dans la fibrillation auriculaire et la présence d’une valve cardiaque artificielle.

La féniline n'est actuellement pas utilisée en raison du risque élevé d'effets indésirables. Sincumar a une longue période d'action et s'accumule dans le corps. Il est donc rarement utilisé en raison de la difficulté de contrôler le traitement. La warfarine est le médicament le plus couramment utilisé dans le groupe des antagonistes de la vitamine K.

La warfarine se distingue des autres anticoagulants indirects par son effet précoce (10 à 12 heures après l'ingestion) et par l'arrêt rapide des effets indésirables à des doses plus faibles ou par l'arrêt du médicament.

Le mécanisme d'action est associé à l'antagonisme de ce médicament et de la vitamine K. La vitamine K est impliquée dans la synthèse de certains facteurs de coagulation du sang. Sous l'influence de la warfarine, ce processus est perturbé.

La warfarine est prescrite pour prévenir la formation et la croissance de caillots sanguins veineux. Il est utilisé dans le traitement à long terme de la fibrillation auriculaire et en présence d'un thrombus intracardiaque. Dans ces conditions, le risque de crises cardiaques et d'AVC associé au blocage des vaisseaux sanguins avec des caillots détachés est considérablement accru. L'utilisation de warfarine aide à prévenir ces complications graves. Ce médicament est souvent utilisé après un infarctus du myocarde afin de prévenir une catastrophe coronarienne.

Après les valvules cardiaques prothétiques, la warfarine est nécessaire pendant au moins plusieurs années après la chirurgie. C'est le seul anticoagulant utilisé pour prévenir la formation de caillots sanguins sur les valvules cardiaques artificielles. La prise constante de ce médicament est nécessaire dans le traitement de la thrombophilie, en particulier du syndrome des antiphospholipides.

La warfarine est prescrite pour les cardiomyopathies dilatées et hypertrophiques. Ces maladies sont accompagnées par une expansion des cavités du cœur et / ou une hypertrophie de ses parois, ce qui crée des conditions préalables à la formation de thrombus intracardiaques.

Lors du traitement par la warfarine, il est nécessaire d’évaluer son efficacité et son innocuité en surveillant l’INR - le rapport normalisé international. Cet indicateur est estimé toutes les 4 à 8 semaines d’admission. Dans le contexte du traitement, l'INR devrait être compris entre 2,0 et 3,0. Le maintien d'une valeur normale de cet indicateur est très important pour la prévention des saignements, d'une part, et de la coagulation sanguine accrue, de l'autre.

Certains aliments et certaines herbes augmentent les effets de la warfarine et augmentent le risque de saignement. Ce sont les canneberges, pamplemousse, ail, racine de gingembre, ananas, curcuma et autres. Atténuer l'effet anticoagulant de la substance médicamenteuse contenue dans les feuilles de chou, chou de Bruxelles, chou chinois, betterave, persil, épinard, laitue. Patients prenant de la warfarine, vous ne pouvez pas refuser ces produits, mais prenez-les régulièrement en petites quantités pour éviter les fluctuations soudaines du médicament dans le sang.

Les effets secondaires incluent saignements, anémie, thrombose locale, hématome. L'activité du système nerveux peut être perturbée par le développement de la fatigue, des maux de tête et des troubles du goût. Parfois, il y a des nausées et des vomissements, des douleurs abdominales, de la diarrhée, une fonction hépatique anormale. Dans certains cas, la peau est affectée, une teinture violette des orteils apparaît, des paresthésies, des vascularites et des frissons des extrémités. Une réaction allergique peut se développer sous forme de prurit, d’urticaire, d’œdème de Quincke.

La warfarine est contre-indiquée pendant la grossesse. Il ne doit pas être prescrit pour les affections associées à la menace de saignement (traumatisme, chirurgie, ulcération des organes internes et de la peau). Ne l'utilisez pas pour les anévrismes, la péricardite, l'endocardite infectieuse, l'hypertension grave. Une contre-indication est l'impossibilité d'un contrôle de laboratoire adéquat en raison de l'inaccessibilité du laboratoire ou des caractéristiques de personnalité du patient (alcoolisme, manque d'organisation, psychose sénile, etc.).

Héparine

L’antithrombine III est l’un des principaux facteurs empêchant la coagulation du sang. L'héparine non fractionnée s'y lie dans le sang et augmente plusieurs fois l'activité de ses molécules. En conséquence, les réactions visant à la formation de caillots sanguins dans les vaisseaux sont supprimées.

L'héparine est utilisée depuis plus de 30 ans. Auparavant, il était administré par voie sous-cutanée. On pense maintenant que l'héparine non fractionnée devrait être administrée par voie intraveineuse, ce qui facilite le contrôle de l'innocuité et de l'efficacité du traitement. Pour l'administration sous-cutanée, des héparines de bas poids moléculaire sont recommandées, nous en discuterons ci-dessous.

L'héparine est le plus couramment utilisé pour prévenir les complications thromboemboliques lors d'un infarctus aigu du myocarde, y compris lors d'une thrombolyse.

Le contrôle de laboratoire comprend la détermination du temps de coagulation de la thromboplastine partielle activée. Dans le contexte du traitement à l'héparine après 24 à 72 heures, il devrait être 1,5 à 2 fois plus élevé que le traitement initial. Il est également nécessaire de contrôler le nombre de plaquettes dans le sang afin de ne pas manquer le développement de la thrombocytopénie. En règle générale, le traitement par l'héparine dure 3 à 5 jours avec une réduction progressive de la dose et une annulation supplémentaire.

L'héparine peut provoquer un syndrome hémorragique (saignements) et une thrombocytopénie (diminution du nombre de plaquettes dans le sang). Avec une utilisation prolongée à fortes doses, le développement de l'alopécie (alopécie), de l'ostéoporose et de l'hypoaldostéronisme est probable. Dans certains cas, des réactions allergiques se produisent, ainsi qu'une augmentation du taux d'alanine aminotransférase dans le sang.

L'héparine est contre-indiquée dans le syndrome hémorragique et la thrombocytopénie, les ulcères gastriques et duodénaux, les saignements des voies urinaires, la péricardite et les anévrysmes cardiaques aigus.

Héparines de bas poids moléculaire

La daltéparine, l'énoxaparine, la nadroparine, la parnaparine, le sulodexide, la bémiparine sont obtenues à partir d'héparine non fractionnée. Ils diffèrent de ces derniers par une taille de molécule plus petite. Cela augmente la sécurité des médicaments. L'action devient plus longue et plus prévisible, de sorte que l'utilisation d'héparines de bas poids moléculaire ne nécessite pas de contrôle en laboratoire. Il peut être effectué à l'aide de seringues à doses fixes.

L'avantage des héparines de bas poids moléculaire est leur efficacité lorsqu'elles sont administrées par voie sous-cutanée. En outre, leur risque d'effets secondaires est considérablement réduit. Par conséquent, à l'heure actuelle, les dérivés de l'héparine remplacent l'héparine de la pratique clinique.

Les héparines de bas poids moléculaire sont utilisées pour prévenir les complications thromboemboliques lors d’opérations chirurgicales et la thrombose veineuse profonde. Ils sont utilisés chez des patients au repos qui courent un risque élevé de complications. En outre, ces médicaments sont largement prescrits pour l’angor instable et l’infarctus du myocarde.

Les contre-indications et les effets indésirables de ce groupe sont les mêmes que ceux de l'héparine. Cependant, la gravité et la fréquence des effets secondaires sont bien moindres.

Inhibiteurs directs de la thrombine

Les inhibiteurs directs de la thrombine, comme leur nom l'indique, inactivent directement la thrombine. Dans le même temps, ils inhibent l'activité des plaquettes. L'utilisation de ces médicaments ne nécessite pas de surveillance en laboratoire.

La bivalirudine est administrée par voie intraveineuse en cas d’infarctus aigu du myocarde afin de prévenir les complications thromboemboliques. En Russie, ce médicament n'a pas encore été utilisé.

Dabigatran (pradaksa) est un agent en comprimé destiné à réduire le risque de thrombose. Contrairement à la warfarine, il n’interagit pas avec les aliments. La recherche sur ce médicament est en cours, avec une forme constante de fibrillation auriculaire. Le médicament est approuvé pour une utilisation en Russie.

Inhibiteurs sélectifs du facteur Xa

Le fondaparinux se lie à l'antithrombine III. Un tel complexe inactive de manière intensive le facteur X, réduisant l'intensité de la formation de thrombus. Il est nommé par voie sous-cutanée dans le syndrome coronarien aigu et la thrombose veineuse, y compris l'embolie pulmonaire. Le médicament ne provoque pas de thrombocytopénie et ne conduit pas à l'ostéoporose. Le contrôle en laboratoire de sa sécurité n'est pas nécessaire.

Le fondaparinux et la bivalirudine sont particulièrement indiqués chez les patients présentant un risque accru de saignement. En réduisant la fréquence des caillots sanguins chez ce groupe de patients, ces médicaments améliorent considérablement le pronostic de la maladie.

Le fondaparinux est recommandé en cas d'infarctus aigu du myocarde. Il ne peut pas être utilisé uniquement avec une angioplastie, car il augmente le risque de formation de caillots sanguins dans les cathéters.

Essais cliniques d'inhibiteurs du facteur Xa sous forme de comprimés.

Les effets indésirables les plus fréquents sont l'anémie, des saignements, des douleurs abdominales, des maux de tête, un prurit et une augmentation de l'activité transaminase.

Contre-indications - saignements actifs, insuffisance rénale sévère, intolérance aux composants du médicament et endocardite infectieuse.

Portail médical de Krasnoyarsk Krasgmu.net

Inhibiteurs de l'action directe de la thrombine. Les antithrombines sont classées comme inhibiteurs directs de la thrombine (PIT) (agissant directement sur la molécule de thrombine).

Les inhibiteurs directs de la thrombine agissent directement sur la thrombine active et inhibent ainsi la transition du fibrinogène en fibrine induite par la thrombine.

Les inhibiteurs directs de la thrombine (l'hirudine et la bivalirudine) agissent à la fois sur la thrombine libre et la thrombine associée à la fibrine.

THROMBINE INHIBITEURS DIRECTS (ANTIKOAGULANTS A ACTION DIRECTE)

Les anticoagulants à action directe désignent ces médicaments antithrombotiques ayant un effet direct sur l'activité des facteurs de coagulation circulant dans le sang, contrairement aux anticoagulants indirects, qui inhibent la synthèse de la prothrombine et de certains autres facteurs de la coagulation dans le foie. Une propriété commune des anticoagulants directs actuellement utilisés est leur capacité à inhiber l'activité enzymatique de la thrombine (ou facteur Pa), qui, comme on le sait, joue un rôle clé dans la thrombose. Par conséquent, selon le mécanisme principal de l'action antithrombotique, tous les anticoagulants directs peuvent être considérés comme des inhibiteurs de la thrombine.

Classification des anticoagulants directs

Il existe deux groupes principaux d’anticoagulants directs en fonction de la manière dont ils inhibent l’activité de la thrombine. Le premier groupe comprend l'héparine, ses dérivés et certains autres glycosaminoglycanes (héparane et dermatane), capables d'inhiber l'activité de la thrombine uniquement en présence de cofacteurs plasmatiques et notamment de l'antithrombine III. Ce sont les inhibiteurs de la thrombine dits antithrombine III, ou en d’autres termes, les inhibiteurs indirects de la thrombine.

Un autre groupe d'anticoagulants directs comprend l'hirudine, ses analogues synthétiques (hirugen, hirulog, etc.) et certains oligopeptides (RRACK, Argatroban, etc.), qui neutralisent la thrombine, se liant directement à son centre actif. Ce groupe d'anticoagulants directs est appelé inhibiteurs de la thrombine indépendants de l'antithrombine III ou inhibiteurs directs de la thrombine (sélectifs, spécifiques).

Ainsi, selon les concepts modernes, il existe deux groupes d'anticoagulants à action directe, de mécanisme d'action différent, ou inhibiteurs de la thrombine:

1) dépend de l'antithrombine III et 2) indépendamment de l'antithrombine III (tableau 1).

Tableau 1. Classification des anticoagulants à action directe

I. Inhibiteurs de la thrombine dépendants de l’antithrombine III

Héparine normale (standard, non fractionnée) Héparines de faible poids moléculaire (fractionnées):

daltéparine (fragmin, tedelparin)

Enoxaparine (Clexane, Lovenox), etc.

Héparinoïde danaparoïde (lomoparine, organaran) et autres.

Ii. Antithrombine III inhibiteurs indépendants de la thrombine

Hirudine (native et recombinante)

PACK (D-phénylalanine-1-propyl-l-arginyl-chlorométhylcétone)

Les inhibiteurs de la thrombine dépendants de l’antithrombine III sont chimiquement liés aux glycosaminoglycanes, c.-à-d. Ce sont des mucopolysaccharides sulfatés natifs, particulièrement abondants dans les poumons, les intestins et le foie des animaux. Les principaux glycosaminoglycanes sont l’héparine, le sulfate d’héparane, le sulfate de dermatane,

Les lignages A et C, les kératans. Les propriétés antithrombotiques ne concernent que l’héparine, l’héparane et le dermatane, qui sont les seuls glycosaminoglycanamies qui contiennent non seulement de l’acide glucuronique, mais également de l’acide iduronique. Ni les chondroïtines ni les kératans ne montrent d'activité anticoagulante significative.

Il est établi que la sévérité de l'activité antithrombotique des glycosaminoglycanes dépend en grande partie de trois facteurs: leur teneur en acide iduronique tel que l'hexosamine (glycosamine ou galactosamine) et le poids moléculaire. Le plus actif des glycosaminoglycanes est l’héparine, dans laquelle plus de 90% de tous les résidus d’acides uroniques sont représentés par l’acide iduronique, associé à la glucosamine. Dans l'héparane, l'acide glucuronique (70-80%) est dominant, combiné à la glucosamine. L'effet anticoagulant de l'héparane sulfate, comme celui de l'héparine, dépend de la présence d'antithrombine III dans le plasma. Cependant, la gravité de cet effet est nettement inférieure à celle de l'héparine. Bien que l'héparane ne soit pas utilisé en pratique clinique, il est nécessaire de connaître ses propriétés physicochimiques, car il s'agit du composant principal du danaparoïde héparinoïde de faible poids moléculaire, fabriqué par Organon (Pays-Bas).

Dans le dermatane, l'acide uronique prédominant est l'acide iduronique (90 à 95%), mais l'hexosamine qu'il contient (contrairement à l'héparine et à l'héparane) n'est pas représenté par la glucosamine, mais par la galactosamine. Le poids moléculaire du sulfate de dermatane est supérieur à celui de l'héparine et est d'environ 25 000 daltons (D). Ces propriétés physicochimiques du dermatane, apparemment, expliquent les particularités du mécanisme de son action antithrombotique. En tant que anticoagulant, le dermatane est plus de 70 fois plus faible que l’héparine, si on les compare en termes d’effet, sur le temps de thromboplastine partielle activée (APTT). Toutefois, contrairement à l’héparine, le dermatane n’inactive que la thrombine, mais pas le facteur Xa, et son activité antithrombine dépend de la présence du cofacteur héparine II et non de l’antithrombine III. En outre, le dermatane possède la capacité unique d’inhiber la formation de thrombine, et pas seulement de l’inactiver, comme le font l’héparine ou l’héparane. L’intérêt porté à l’étude du dermatane est principalement dû à deux circonstances. Tout d’abord, lors d’expériences sur des animaux, il a été montré que, lorsqu’il est administré à la même dose d’anticoagulant, le dermatane est beaucoup moins courant que l’héparine, entraînant des complications hémorragiques. Deuxièmement, le sulfate de dermatane est l’un des composants du sulfodécide antithrombotique prometteur, fabriqué par Alfa Wassermann (Italie).

Dans la littérature, les glycosaminoglycanes différant de l'héparine aux propriétés anticoagulantes - sulfate d'héparane et sulfate de dermatane - sont parfois appelés héparinoïdes.

Au moment de l'antithrombine III-dépendant inhibiteurs de la thrombine sous forme de préparations anti-thrombotiques sont utilisées classique (standard, nefraktsio-nirovany) l'héparine, de faible masse moléculaire (fractionnée) héparine (enoksiparin, fraksiparin, daltéparine et al.) Et héparinoïde bas poids moléculaire danaparoïde préparation combinée suloleksid.

Héparine

L'héparine a été découverte par un étudiant en médecine américain, J. McLean, en 1916. Il s'agit d'un glycosaminoglycane constitué de plusieurs chaînes de mucopolis-harides sulfatées de différentes longueurs et poids moléculaires. Le poids moléculaire des différentes fractions de préparations commerciales d'héparine varie considérablement - de 3 000 à 40 000 D, pour une moyenne d'environ 15 000 D.

L'héparine est produite principalement par les mastocytes (mastocytes) situés dans tous les tissus du corps:

sa plus grande concentration se situe dans les poumons, les intestins et le foie. Pour une utilisation clinique, l'héparine est obtenue à partir de la membrane muqueuse du porc et des poumons de bovins (taureau). Certaines différences d’activité biologique entre les préparations d’héparine de porc et de bovin ont été établies. Il faut davantage de sulfate de protamine pour neutraliser l’héparine d’origine bovine, probablement parce que cette préparation contient plus de chondroïtines que l’héparine de muqueuse intestinale de porc et que l’héparine de porc sur l’inactivation du facteur Xa est plus prononcée et plus longue que l’héparine de bovin. En outre, les médicaments d’origine porcine sont apparemment moins susceptibles de provoquer le développement d’une thrombocytopénie que les médicaments d’origine bovine (selon des données résumées, respectivement chez 5,8 et 15,6% des patients).

Il existe différents sels d'héparine (sodium, calcium, potassium, magnésium, baryum). Les sels de sodium et de calcium de l'héparine les plus largement utilisés. Sur la base des résultats de plusieurs études, on peut supposer que l'efficacité clinique de ces deux sels d'héparine est presque identique, cependant, des hématomes dans le domaine de l'administration du médicament sont observés dans 3,6% des cas lors de l'utilisation du sel de sodium de l'héparine et dans 4,5% des cas. son sel de calcium.

En raison du fait que les préparations commerciales d'héparine ordinaire diffèrent par leur origine, leur degré de purification et leur teneur en eau, leurs doses ne doivent pas être exprimées en milligrammes, mais en unités internationales (DE).

Le mécanisme de l'action anticoagulante de l'héparine est bien étudié et consiste à inhiber l'activité de la thrombine, qui catalyse la conversion du fibrinogène en fibrine et d'autres réactions dans le système hémostatique. En 1939, K. Brinkhous et al. ont montré que l'activité antithrombine de l'héparine dépend de la présence d'une protéine plasmatique, anciennement appelée le cofacteur de l'héparine, qui s'appelle désormais l'antithrombine III. L’antithrombine III est une alpha2-globuline d’un poids moléculaire de 65 000 D, synthétisée dans le foie et en excès dans le plasma sanguin. Lorsque l'héparine se lie à l'antithrombine III, des modifications conformationnelles surviennent dans la molécule de cette dernière, ce qui lui permet de se connecter plus rapidement au centre actif de la thrombine et d'autres sérine protéases (facteurs IXa, Xa, XIa et la coagulation CPA, la kallikréine et le plasmine). Ainsi, l'héparine inhibe la thrombose, contribuant à l'inactivation de la thrombine par son inhibiteur physiologique, l'antithrombine III. Ainsi, il a été montré qu'en présence d'héparine, l'inactivation de la thrombine par l'antithrombine III est accélérée environ 1000 fois.

Récemment, un deuxième inhibiteur de la thrombine dépendant de l'héparine, différent de l'antithrombine III et appelé le cofacteur II de l'héparine, a été découvert. Le cofacteur de l'héparine II est moins important pour la manifestation de l'action anticoagulante de l'héparine, car il ne neutralise la thrombine qu'à des concentrations plasmatiques élevées d'héparine.

Parmi les enzymes du système de coagulation sanguine, la thrombine (facteur IIa) et le facteur Xa sont les plus sensibles à l'inactivation du complexe héparine-antithrombine III. Les différentes fractions d'héparine ont une activité biologique inégale. Alors que la fraction de haut poids moléculaire de l'héparine inhibe également l'activité de la thrombine et du facteur Xa, ses fractions de faible poids moléculaire (poids moléculaire inférieur à 7 000 D) ne peuvent neutraliser que le facteur Xa.

En plus de l'inactivation de la thrombine et d'autres protéases à sérine, l'héparine a un effet hypolipidémique, inhibe la prolifération et la migration des cellules endothéliales et des cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire. L’effet hypolipémiant de l’héparine est lié à sa capacité à activer la lipoprotéine lipase - une enzyme qui hydrolyse les triglycérides qui composent les chylomicrons et les lipoprotéines de très basse densité. En supprimant la prolifération et la migration des cellules musculaires lisses, l'héparine peut potentiellement ralentir la progression des lésions athérosclérotiques, c'est-à-dire avec l'utilisation prolongée d'avoir un effet anti-athérogène.

L’effet de l’héparine sur l’agrégation plaquettaire est ambigu. D'une part, en inactivant la thrombine, elle peut réduire ou empêcher l'agrégation plaquettaire. Par ailleurs, l’héparine est capable d’accroître l’agrégation plaquettaire provoquée par d’autres inducteurs (hormis la thrombine), propriété qui dépend dans une certaine mesure du poids moléculaire - la capacité à provoquer l’agrégation plaquettaire est moins prononcée dans les fractions d’héparine avec de courtes chaînes de mucopolysaccharides et un faible poids moléculaire. que les fractions de haut poids moléculaire de l'héparine ont deux sites actifs: l'un pour se lier à l'antithrombine III, l'autre pour la réaction avec la membrane plaquettaire, site de faible qu'une liaison de celui-ci ont des fractions de poids moléculaire, l'affinité pour l'antithrombine III.

Dans les années 1980, des rapports ont commencé à apparaître que l'héparine pourrait améliorer la circulation collatérale chez les animaux atteints d'ischémie myocardique. Le même effet sur la circulation collatérale est exercé par une ischémie myocardique prolongée, qui chez les animaux est causée par une ligature partielle de l'artère coronaire et peut être reproduite chez l'homme à l'aide d'exercices physiques répétés.

La synergie de l’action de l’héparine et de l’ischémie myocardique sur le développement de la circulation collatérale chez des patients IHD présentant un angor de fatigue stable a été prouvée. Cependant, jusqu'à récemment, l'effet anti-ischémique d'un traitement prolongé à l'héparine n'était pratiquement pas utilisé dans le traitement de l'angor stable, car pour obtenir l'effet clinique, l'héparine ordinaire devait être administrée plusieurs fois par jour pendant plusieurs semaines.

Et seulement avec l'avènement des héparines de bas poids moléculaire, qui peuvent être administrées 1 fois par jour, il est possible de prouver que chez l'homme, le traitement à l'héparine et l'exercice ont un effet synergique sur la circulation collatérale. L’effet hypolipidémiant de l’héparine est devenu possible en pratique clinique dans le traitement de la maladie coronarienne et d’autres formes cliniques d’athérosclérose en raison du développement du médicament antithrombotique sulfodexide de la série des héparines, qui peut être administré pendant une longue période.

Pendant de nombreuses années, on a pensé que l'héparine et d'autres glycosaminoglycanes ne sont pas absorbés par le tractus gastro-intestinal, car les animaux ne présentaient pas de modification notable des paramètres de coagulation du sang, même après l'administration de fortes doses d'héparine à l'intérieur. Dans les années 1980, il a été constaté que l'héparine et d'autres glycosaminoglycanes étaient assez bien absorbés par l'estomac et les intestins, et que l'absorption de glycosaminoglycamines, apparemment. est un processus passif. Une autre chose est que dans le processus d'absorption de l'héparine lorsqu'elle est en contact avec la membrane muqueuse du tractus gastro-intestinal, il se produit une désulfatation partielle d'une partie importante de la dose ingérée du médicament. En raison de la désulfatation partielle de l'héparine dans le tractus gastro-intestinal, son activité anticoagulante est réduite. Mais surtout, l’héparine désulfatée perd son affinité pour les membranes des cellules endothéliales et la majeure partie de celle-ci reste dans le sang. L’héparine circulant dans le sang est facilement capturée par le foie, où elle est détruite par l’action de l’héparinase et partiellement excrétée par les reins sous forme inchangée ou dépolymérisée. Ainsi, lors de la prise orale d'héparine de poids moléculaire normal ou faible, du fait d'une désulfatation partielle, son activité antithrombotique est réduite et son élimination de l'organisme est considérablement accélérée. Par conséquent, pour le traitement oral à l'héparine, il était nécessaire de créer une forme pharmaceutique spéciale d'héparine, qui accélérerait son absorption et réduirait ainsi le degré de désulfatation. Aux États-Unis, au Japon, en Allemagne et en Italie, de telles formes posologiques d'héparine pour administration orale dans les années 80 à 90 ont été créées. Cependant, pour des raisons inconnues, seul le médicament sulodexide a été utilisé en clinique.

Malgré l’émergence au cours des dernières années d’une variété de médicaments titrombotiques, le domaine clinique de l’héparine ordinaire reste relativement vaste: prévention et traitement de la thrombose veineuse profonde des membres inférieurs, traitement de l’EP aiguë, de l’angor instable, de la thrombose périphérique, de l’accident vasculaire cérébral (thromboembolique), etc. maladies et conditions. À des fins prophylactiques, l'héparine est largement utilisée chez les patients orthopédiques, chirurgicaux, neurologiques et thérapeutiques présentant un risque élevé de thrombose veineuse profonde aux membres inférieurs (et, par conséquent, d'embolie pulmonaire), chez les patients subissant une hémodialyse, ainsi que lors de chirurgies utilisant un pontage cardio-pulmonaire ( Tableau 7).

À des fins thérapeutiques, le traitement par l'héparine est généralement utilisé dans les cas où le traitement thrombolytique est inefficace (par exemple, dans l'angor instable) ou n'est pas disponible.

Il existe actuellement trois façons de prescrire l'héparine normale: 1) par voie sous-cutanée; 2) intermittent intraveineux; 3) intraveineuse continue.

L’administration sous-cutanée d’héparine en petites ou moyennes doses est généralement utilisée à des fins prophylactiques. De petites doses d'héparine (10 000 à 15 000 UI / jour) sont prescrites pour la prévention de la thrombose veineuse profonde des membres inférieurs et, par conséquent, des complications thromboemboliques chez les patients présentant un profil chirurgical général. La première dose d’héparine (5 000 UI) est administrée 2 heures avant l’opération, puis 5 000 UI toutes les 8 ou 12 heures pour une période allant jusqu’à 7 jours et il est souhaitable de prendre les 2 premiers jours suivant le rétablissement complet de l’activité motrice du patient. Certains chirurgiens sont limités à l'administration sous-cutanée de 3 500 UI d'héparine 3 fois par jour. Il n'est pas nécessaire de surveiller le traitement avec de petites doses d'héparine sauf si le patient a des antécédents de diathèse hémorragique.

Tableau 2 Principales indications pour la nomination de l'héparine en cardiologie

1. PEH aiguë (traitement)

2. Angor instable (traitement)

3. Thrombose veineuse profonde des membres inférieurs (prévention et traitement)

4. MI aigu (addition à la thérapie thrombolytique, prévention des complications thromboemboliques chez les patients à risque élevé)

5. Angioplastie coronaire par ballonnet (prévention de la réocclusion dans les premières heures ou les premiers jours)

6. Accident vasculaire cérébral transitoire (traitement en cas d’inefficacité de l’aspirine et d’autres médicaments)

7. AVC thromboembolique aigu d'origine cardiogénique (traitement, par exemple, de patients atteints de fibrillation auriculaire ou de valves cardiaques prothétiques)

8. Autres thromboses artérielles et veineuses (traitement et prévention)

L’administration sous-cutanée de doses moyennes d’héparine (10 000 à 15 000 UI toutes les 12 heures ou 7 000 à 10 000 UI tous les 8 à 10 jours sous contrôle de l’APTT est habituellement utilisée à titre prophylactique chez les patients orthopédiques, gynécologiques ou urologiques présentant un risque élevé de thrombose veineuse profonde aux membres inférieurs. Les doses moyennes d'héparine sont prescrites à ces patients après la chirurgie, mais certains chirurgiens recommandent de lui injecter 5 000 U du médicament par voie sous-cutanée 2 heures avant la chirurgie.

Afin de prévenir les complications thromboemboliques, les doses moyennes d'héparine sont prescrites sous forme de traitement pendant 3 à 10 jours après une thrombose veineuse ou pendant la période aiguë d'infarctus du myocarde.

Les résultats des études récemment achevées n'excluent pas l'efficacité thérapeutique de l'héparinothérapie sous la forme d'injections sous-cutanées sous le contrôle de l'APTT avec angor instable et thrombose veineuse profonde des membres inférieurs. Ainsi, D. Hirsch et ses collaborateurs (1996) ont utilisé des injections sous-cutanées d'héparine régulière pour le traitement initial de la thrombose veineuse profonde aux membres inférieurs. La première dose d'héparine était de 500 U / kg par jour sous la forme de 3 injections (167 KD / kg chacune) espacées de 8 heures, à raison de 6 à 14 heures et de 22 heures, avec prise de sang pour déterminer l'APTT au milieu de l'intervalle dose-dose, t. e. à 2, 10 et 18 heures. Pour la sélection de la dose d'héparine, en fonction de la taille de l'APTT, le nomogramme présenté dans le tableau 2 a été utilisé. 3

Inhibiteurs de la thrombine

Les inhibiteurs de la thrombine sont utilisés en médecine moderne pour la récupération après des opérations cardiovasculaires, principalement après un pontage coronarien.

Pendant la période de régénération après la chirurgie, le risque de thrombose, un syndrome qui peut être fatal en raison du blocage de grandes et importantes voies sanguines, augmente fortement.

Pour prévenir les complications ou la mort associées à la thrombose, les spécialistes utilisent divers inhibiteurs indirects de la thrombine. Ils empêchent la production de cette substance, ne lui permettent pas d'obstruer les vaisseaux sanguins et entraînent une restriction de la puissance du cœur ou des poumons.

Cependant, la classe des anticoagulants indirects est obsolète. Cet article porte sur la génération actuelle de traitements de la thrombose, qui sont plus sélectifs.

Inconvénients des anticoagulants traditionnels

Depuis l'invention du pontage coronarien, et donc de la propagation de la thrombose, on utilise des anticoagulants indirects. Ils sont basés sur l'action de l'héparine et des héparinoïdes.

Cette classe de médicaments, bien qu'elle aide à lutter contre la production de plaquettes, en empêchant la formation de caillots sanguins, présente de nombreux inconvénients.

Les inconvénients suivants de la classe d'héparine sont distingués:

  1. Les médicaments qui sont des inhibiteurs directs de la thrombine ne peuvent pas affecter les plaquettes associées au caillot de fibrine. Ils entraînent la destruction d'un caillot, mais ils n'ont pas le temps d'éliminer les cellules dangereuses eux-mêmes. En conséquence, les plaquettes indiquées sont libérées et peuvent conduire à une nouvelle occlusion des vaisseaux. Pour prévenir les complications, après l’utilisation de l’héparine, le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite pendant un certain temps.
  2. L'héparine ne fonctionne pas bien si le patient est affecté par la production d'antithrombine III par le corps. Une telle déviation peut être héréditaire et chez de nombreux patients atteints de maladies cardiovasculaires, elle est temporaire et est causée par un traitement au long cours par des médicaments à base d'héparine. En liaison avec cette caractéristique, l'héparine peut ne pas éliminer du tout les caillots sanguins existants.
  3. Certaines protéines plasmatiques contenues dans le corps humain réduisent considérablement les effets de l’utilisation d’une classe de coagulants périmée.

Toutes ces lacunes conduisent au fait que, malgré les méthodes modernes de traitement antithrombotique, la probabilité de décès à la suite d'interventions chirurgicales graves dans la région cardiaque reste à 25-50%.

Pour réduire ce chiffre, les spécialistes dans le domaine de la médecine et des produits pharmaceutiques ont longtemps développé des analogues plus avancés.

Il était possible de créer des anticoagulants directs sans ces défauts en 1955, mais leur utilisation complète n’a commencé qu’au tournant des années 2000.

La génération actuelle d'inhibiteurs de la thrombine: composition et applications

Un nouvel inhibiteur direct de la thrombine repose sur l'action de l'hirudine native (c'est-à-dire naturelle). C'est une substance qui est contenue dans la salive de certaines espèces de sangsues.

Au 20ème siècle, en utilisant des techniques d'ADN, il était possible de créer une hirudine artificielle modifiée, qui n'est pas différente de la nature. Après cela, la substance a commencé à être expérimentée dans des conditions de laboratoire.

L'hirudine a montré les propriétés positives suivantes lors de l'utilisation d'inhibiteurs directs de la thrombine comme médicaments:

  1. Possibilité d'exposition à la thrombine associée à la fibrine. Or, même les plaquettes situées dans les caillots de fibrine arrêtent leur effet négatif sur les vaisseaux, ne libèrent pas et ne conduisaient pas à une thrombose répétée.
  2. L'action des médicaments ne dépend pas de l'état du patient. Même si elle produit peu d'antithrombine de troisième type en raison d'une prédisposition héréditaire ou des effets du traitement, l'hirudine contribue dans la même mesure à inhiber la thrombine.
  3. Même avec la présence de protéines plasmatiques, l'hirudine continue son action, car elle n'a pas tendance à s'y lier, comme l'héparine.

Ainsi, la nouvelle génération de médicaments a un effet direct et peut agir sélectivement sur toutes les sources de thrombine, même cachées, associées aux caillots de fibrine. Lors de l'utilisation de ce type de substance, le risque de décès par thrombose répétée tend à être nul.

Les inconvénients des moyens modernes

La nouvelle génération de médicaments, appelés inhibiteurs directs de la thrombine, présente un inconvénient majeur: son coût élevé. Un traitement de 3 jours (la période moyenne de récupération de la thrombose) coûtera 1 000 $ à l’institution médicale.

Bien que le coût du traitement soit élevé, en réalité, le coût d’une clinique médicale utilisant l’hirudine et ses analogues peut être inférieur à celui de l’héparine.

Cela est dû au fait qu’après l’administration de préparations à base d’hirudine, les complications surviennent moins souvent, il n’est presque jamais nécessaire de répéter le traitement.

L'héparine ne réduit pas le risque de rétrombose et, après son utilisation, le patient peut à nouveau souffrir d'un blocage des vaisseaux sanguins. Il est parfois parfois plus coûteux de faire face à ces complications qu’au début, avec l’hirudine.

Caractéristiques de l'hirudine et ses analogues

Il existe plusieurs médicaments majeurs de la nouvelle génération, qui sont des inhibiteurs directs de la thrombine. Il ne s'agit pas seulement d'héparine artificielle, mais aussi de ses dérivés et d'analogues synthétiques.

Tous les composés diffèrent par leur degré d'action, la gravité de leurs effets secondaires et leur risque de re-thrombose. Vous trouverez ci-dessous quatre substances principales, dont certaines sont activement utilisées en tant que traitement primaire ou adjuvant dans la thrombose.

Hirudin

L'hirudine est considérée comme le meilleur inhibiteur de la thrombine. Il a un effet spécifique sur cette substance: empêchant la production de thrombine et détruisant les caillots existants, l'hirudine n'affecte pas les molécules de composition similaire.

De ce fait, la capacité de coagulation du sang ne diminue pas et le patient ne souffre pas d'hémorragie interne ou externe accrue.

Le médicament peut être utilisé par voie orale, mais dans ce cas, l'effet sera presque invisible. L'introduction d'une veine dans le muscle ou sous la peau est optimale.

En raison de la présence de plusieurs applications, l'outil convient à de nombreux types de patients, y compris ceux souffrant d'allergies cutanées ou de problèmes musculaires.

Le médicament reste dans le sang jusqu'à 6 heures, mais son effet dure en moyenne 4 heures. L'action devient perceptible dans la demi-heure après l'administration. Après 8 à 18 heures, les valeurs de thrombine reviennent à la normale tandis que le risque de rétrombose tend à être nul.

Les patients souffrant de dysfonctionnement rénal doivent réduire la dose de médicament, car l'hirudine est éliminée plus lentement de l'organisme par suite d'insuffisance rénale.

Hirugen

Hirugen est un analogue synthétique de l'hirudine. Bien qu'elle se distingue par sa capacité à empêcher l'encrassement des vaisseaux sanguins par la thrombine et qu'elle n'empêche en même temps pas la coagulation du sang, la substance est peu efficace.

Le degré de lutte contre la thrombine est faible et pourrait, selon les experts, être insuffisant pour sauver la vie du patient. Pour cette raison, l'hirugen n'est pas utilisé dans la pratique médicale. La substance n'a même pas passé les essais cliniques.

Hirulog

Hirulog est une protéine d'origine artificielle. L'efficacité de la substance dépend fortement de la dose, ce qui vous permet d'ajuster l'effet du composé sur les caractéristiques du sang.

La substance en question est 30% plus efficace que l'héparine. Lors d'essais cliniques, il a été constaté que le composé dans 77% des cas entraînait une amélioration de l'état d'un patient souffrant d'un infarctus du myocarde 90 minutes après son administration. Avec un usage similaire, l'héparine n'a d'effet bénéfique que dans 47% des cas.

L'Hirulog peut provoquer une augmentation des saignements, mais ils sont deux fois plus rares qu'avec l'héparine traditionnelle.

Les complications après l'introduction de l'analogue synthétique de l'hirudine ne se produisent que dans 3% des cas, tandis que l'héparine donne un chiffre de 11% avec l'administration en bolus. Nous parlons de complications de type hémorragique.

Malheureusement, en plus d’eux, le chirurgien peut également provoquer une hématurie et des saignements abondants, nécessitant des transfusions sanguines. Bien que la fréquence d'occurrence du dernier effet secondaire ne soit que de 3,7%.

Argatroban

L'argatroban est un polypeptide. C'est un inhibiteur réversible de la thrombine. Des études menées sur des volontaires ont montré que la substance était bien tolérée par les patients et l’adaptation de ses doses pouvait augmenter ou diminuer l’effet anticoagulant.

Le médicament est administré par voie intraveineuse. La durée de son action est de 1 heure. Bien que la substance inhibe la production de thrombine, responsable de la coagulation du sang, il n’ya pas d’augmentation du saignement après l’application.

Chez les patients souffrant d’angine de poitrine, le médicament peut réduire le taux de fibrinopeptide et éliminer la douleur. Cependant, dans 23% des cas, les patients ont eu une deuxième crise d'angine de poitrine associée à l'utilisation de fortes doses d'agratroban.

Dans l'infarctus du myocarde, l'argatroban a donné de meilleurs résultats que l'héparine. Bien que l'héparine provoque un saignement important chez chaque 10 patient, les faibles doses de la substance en question ne représentent également que 2,6% des cas, soit presque 4 fois moins.

Cette substance est habituellement utilisée en complément du traitement de l'héparine. Cela vous permet de réduire la dose de ce dernier et de réduire le risque de saignement dangereux.

Les anticoagulants doivent être sélectionnés en fonction de l’état du patient, en tenant compte des complications et des effets secondaires possibles. L'utilisation d'un inhibiteur de la thrombine de nouvelle génération est recommandée dans les cas où l'efficacité de l'héparine est susceptible de diminuer, ainsi que dans les cas de patients présentant une affection particulièrement grave.

Le traitement doit également prendre en compte la probabilité de rétrombose. Si ce taux dépasse un certain taux, les médecins doivent passer aux anticoagulants directs.

L'utilisation d'inhibiteurs directs de la thrombine augmente progressivement. Ils seront de plus en plus mis en service, ce qui fera baisser le prix des médicaments.