Anticoagulants à action directe: indications et contre-indications. Vue d'ensemble des fonds

Les anticoagulants font partie des groupes de médicaments qui agissent sur le système de coagulation du sang, empêchant ainsi la formation de caillots sanguins dans les vaisseaux sanguins. Selon le mécanisme d'action, ces médicaments sont généralement divisés en 2 sous-groupes: anticoagulants directs et indirects. Ci-dessous, nous parlons du premier groupe d'anticoagulants - action directe.

Système de coagulation du sang: physiologie de base

La coagulation sanguine est une combinaison de processus physiologiques et biochimiques visant à arrêter le saignement qui a commencé plus tôt. Il s’agit d’une réaction protectrice du corps qui empêche une perte de sang massive.

La coagulation sanguine se déroule en 2 étapes:

• hémostase primaire;
• coagulation enzymatique.

Hémostase primaire

Trois structures sont impliquées dans ce processus physiologique complexe: la paroi vasculaire, le système nerveux central et les plaquettes. Lorsque la paroi du vaisseau est endommagée et que le saignement commence, les muscles lisses situés autour du site de perforation sont comprimés et les vaisseaux spasmodiques. La nature de cet événement est réflexe, c’est-à-dire qu’il se produit involontairement après un signal approprié du système nerveux.

La prochaine étape est l’adhésion (collage) des plaquettes au site d’atteinte de la paroi vasculaire et l’agrégation (liaison) entre elles. Après 2-3 minutes, le saignement cesse, car le site de la blessure est bouché par un caillot de sang. Cependant, ce thrombus est toujours lâche et le plasma sanguin dans le site de la lésion est toujours fluide. Ainsi, dans certaines conditions, un saignement peut se développer avec une nouvelle force. L’essence de la phase suivante de l’hémostase primaire est que les plaquettes subissent une série de métamorphoses à la suite desquelles 3 facteurs de coagulation en sont libérés: leur interaction conduit à l’apparition de thrombine et déclenche une série de réactions chimiques - la coagulation enzymatique.

Coagulation enzymatique

Lorsque des traces de thrombine apparaissent dans la zone d'endommagement de la paroi vasculaire, une cascade de réactions d'interaction des facteurs de coagulation tissulaire avec des déclencheurs sanguins commence, un autre facteur apparaît - la thromboplastine, qui interagit avec une substance spéciale, la prothrombine, pour former de la thrombine active. Cette réaction se produit également avec la participation de sels de calcium: la thrombine interagit avec le fibrinogène, ce qui forme une fibrine qui est une substance insoluble - ses filaments précipitent.

L'étape suivante est la compression ou la rétraction d'un caillot de sang, obtenue en le compactant puis en le comprimant, ce qui entraîne la séparation d'un sérum liquide transparent.
Et la dernière étape est la dissolution ou la lyse d'un thrombus précédemment formé. Au cours de ce processus, de nombreuses substances interagissent les unes avec les autres, entraînant l'apparition dans le sang de l'enzyme fibrinolysine, détruisant le filament de fibrine et le convertissant en fibrinogène.
Il convient de noter qu'une partie des substances impliquées dans les processus de coagulation se forme dans le foie avec la participation directe de la vitamine K: une carence en cette vitamine perturbe les processus de la coagulation.

Indications et contre-indications à l'utilisation d'anticoagulants à action directe

Utilisez des médicaments de ce groupe dans les situations suivantes:

• prévenir la formation de caillots sanguins ou limiter leur localisation lors de diverses interventions chirurgicales, en particulier sur le cœur et les vaisseaux sanguins;
• en cas d'angine progressive et d'infarctus aigu du myocarde;
• avec embolie et thrombose des veines profondes et des artères périphériques, des vaisseaux cérébraux, des yeux, des artères pulmonaires;
• avec coagulation intravasculaire disséminée;
• afin de prévenir la coagulation du sang dans un certain nombre d'examens de laboratoire;
• maintenir une coagulation sanguine réduite pendant l'hémodialyse ou le pontage cardiopulmonaire.

Chacun des anticoagulants à action directe a ses propres contre-indications d'utilisation, principalement:

Il est recommandé de faire preuve de prudence lors de la prescription de ces médicaments à des patientes très épuisées, pendant la grossesse, pendant les 3-8 premiers jours suivant l'accouchement ou la chirurgie, en cas d'hypertension.

Classification des anticoagulants à action directe

En fonction des caractéristiques de la structure et du mécanisme d'action, les médicaments de ce groupe sont divisés en 3 sous-groupes:

• préparations d'héparine non fractionnée (héparine);
• médicaments d'héparine de bas poids moléculaire (Nadroparin, Enoxaparin, Dalteparin et autres);
• les héparinoïdes (sulodexide, polysulfate de pentosane);
• inhibiteurs directs de la thrombine - médicaments à base d'hirudine.

Préparations d'héparine non fractionnée

L'héparine est le principal représentant de cette classe de médicaments.
L'effet antithrombotique de ce médicament réside dans la capacité de ses chaînes à inhiber la thrombine, principale enzyme de la coagulation sanguine. L'héparine se lie à la coenzyme - antithrombine III, ce qui permet à cette dernière de se lier plus activement à un groupe de facteurs de la coagulation plasmatique, réduisant ainsi leur activité. Avec l'introduction de l'héparine en grande quantité, il inhibe également la conversion du fibrinogène en fibrine.

En plus de ce qui précède, cette substance a plusieurs autres effets:

• ralentit l'agrégation et l'adhésion des plaquettes, des leucocytes et des globules rouges;
• réduit le degré de perméabilité vasculaire;
• améliore la circulation sanguine dans les vaisseaux adjacents, les collatérales;
• réduit les spasmes de la paroi vasculaire.

L'héparine est produite sous forme de solution pour injection (1 ml de la solution contient 5 000 U de l'ingrédient actif), ainsi que sous forme de gels et de pommades, à usage topique.

L'héparine est administrée par voie sous-cutanée, intramusculaire et intraveineuse.

Le médicament agit rapidement mais, malheureusement, relativement brièvement - avec une seule injection intraveineuse, il commence à agir presque immédiatement et l’effet dure 4 à 5 heures. Lorsqu’il est introduit dans le muscle, l’effet se développe au bout d’une demi-heure et dure jusqu’à 6 heures, puis sous-cutané, après 45 à 60 minutes et jusqu’à 8 heures, respectivement.

L'héparine est souvent prescrite non seule, mais en association avec des agents fibrinolytiques et antiplaquettaires.
Les dosages sont individuels et dépendent de la nature et de la gravité de la maladie, ainsi que de ses manifestations cliniques et de ses paramètres de laboratoire.

L'action de l'héparine doit être surveillée en déterminant le temps de thromboplastine partielle activée par APTT - au moins une fois tous les 2 jours pendant la première semaine de traitement, puis moins souvent - une fois tous les 3 jours.

Le développement du syndrome hémorragique étant possible dans la perspective de l'introduction de ce médicament, il ne devrait être administré que dans un établissement hospitalier sous la surveillance constante du personnel médical.
En plus des hémorragies, l'héparine peut déclencher le développement de l'alopécie, de la thrombocytopénie, de l'hyperaldostéronisme, de l'hyperkaliémie et de l'ostéoporose.

Les préparations d'héparine destinées à l'usage local sont le Lioton, le Linoven, le Thrombophob et d'autres. Ils sont utilisés pour la prophylaxie, ainsi que dans le traitement complexe de l'insuffisance veineuse chronique: ils préviennent la formation de caillots sanguins dans les veines saphènes des membres inférieurs, réduisent également le gonflement des extrémités, en atténuent la gravité et réduisent la gravité du syndrome douloureux.

Préparations d'héparine à faible molécule

Il s'agit d'une nouvelle génération de médicaments possédant les propriétés de l'héparine, mais présentant de nombreuses caractéristiques bénéfiques. En inactivant le facteur Xa, ils sont plus susceptibles de réduire le risque de formation de caillots sanguins, tandis que leur activité anticoagulante est moins prononcée, ce qui signifie que les hémorragies sont moins susceptibles de se produire. En outre, les héparines de bas poids moléculaire sont mieux absorbées et durent plus longtemps, c’est-à-dire que, pour obtenir l’effet recherché, une dose plus faible du médicament et un nombre réduit d’injections sont nécessaires. En outre, ils ne provoquent l'ostéoporose et la thrombocytopénie que dans des cas exceptionnels, extrêmement rarement.

Les principaux représentants des héparines de bas poids moléculaire sont la daltéparine, l'énoxaparine, la nadroparine, la bémiparine. Considérez chacun d'eux plus en détail.

Daltéparine (Fragmin)

La coagulation du sang ralentit légèrement. Supprime l'agrégation, n'affecte pratiquement pas l'adhérence. En outre, il possède dans une certaine mesure des propriétés immunosuppressives et anti-inflammatoires.
Disponible sous la forme d'une solution pour injection.

Le médicament est injecté dans une veine ou par voie sous-cutanée. L'injection intramusculaire est interdite. Dosage selon le schéma, en fonction de la maladie et de la gravité du patient. L'utilisation de daltéparine peut entraîner une diminution du nombre de plaquettes dans le sang, l'apparition d'hémorragies, ainsi que des réactions allergiques locales et générales.
Les contre-indications sont similaires à celles des autres médicaments du groupe des anticoagulants à action directe (énumérés ci-dessus).

Enoxaparine (Clexane, Novoparine, Flenox)

Rapidement et complètement absorbé dans le sang après administration sous-cutanée. La concentration maximale est notée dans 3-5 heures. La demi-vie est égale à plus de 2 jours. Excrété dans l'urine.

Disponible sous la forme d'une solution pour injection. Il est généralement injecté par voie sous-cutanée dans la région de la paroi abdominale. La dose administrée dépend de la maladie.
Les effets secondaires sont standard.
Ne pas utiliser ce médicament chez les patients prédisposés au bronchospasme.

Nadroparin (Fraxiparin)

Outre son action anticoagulante directe, il possède également des propriétés immunosuppressives et anti-inflammatoires. En outre, il réduit le taux de β-lipoprotéines et de cholestérol dans le sang.
Après administration sous-cutanée, il est presque complètement absorbé, la concentration sanguine maximale du médicament est notée 4 à 6 heures plus tard, la demi-vie est de 3,5 heures au primaire et de 8 à 10 heures lors de l'administration répétée de nadroparine.

En règle générale, injecté dans la fibre de l'abdomen: par voie sous-cutanée. La fréquence d'administration est 1-2 fois par jour. Dans certains cas, la voie d'administration intraveineuse est utilisée, sous le contrôle des paramètres de la coagulation sanguine.
Posologie prescrite en fonction de la pathologie.
Les effets secondaires et les contre-indications sont similaires à ceux des autres médicaments de ce groupe.

Bémiparine (Cybor)

Il a un effet anticoagulant prononcé et hémorragique modéré.

Après administration sous-cutanée, le médicament est absorbé rapidement et complètement dans le sang, où sa concentration maximale est notée après 2-3 heures. La demi-vie du médicament est de 5-6 heures. En ce qui concerne la méthode de reproduction aujourd'hui, il n'y a aucune information.

Form Release - solution injectable. La voie d'administration est sous-cutanée.
Les doses et la durée du traitement dépendent de la gravité de la maladie.
Les effets secondaires et les contre-indications sont énumérés ci-dessus.

Il n'est pas recommandé d'utiliser le médicament en même temps que d'autres anticoagulants, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les glucocorticoïdes systémiques et le dextran: tous ces médicaments renforcent l'effet de la bémiparine, qui peut provoquer des saignements.

Héparinoïdes

Il s'agit d'un groupe de mucopolysaccharides d'origine semi-synthétique possédant les propriétés de l'héparine.
Les médicaments de cette classe agissent exclusivement sur le facteur Xa, indépendamment de l'angiotensine III. Ils ont un effet anticoagulant, fibrinolytique et hypolipidémiant.

En règle générale, ils sont utilisés pour traiter les patients souffrant d'angiopathie causée par une glycémie élevée: en cas de diabète sucré. En outre, ils sont utilisés pour prévenir la thrombose au cours de l’hémodialyse et des opérations chirurgicales. Ils sont également utilisés dans les maladies aiguës, subaiguës et chroniques de nature athéroscléreuse, thrombotique et thromboembolique. Renforcer l'effet anti-angineux du traitement des patients souffrant d'angine de poitrine (c'est-à-dire réduire l'intensité de la douleur). Les principaux représentants de ce groupe de médicaments sont la sulodexine et le polysulfate de pentosane.

Sulodexin (Wessel Due F)

Disponible sous forme de gélule et de solution injectable. Il est recommandé de l’administrer par voie intramusculaire pendant 2 à 3 semaines, puis par voie orale pendant 30 à 40 jours supplémentaires. Le traitement dure 2 fois par an et plus souvent.
Pendant la prise du médicament, des nausées, des vomissements, des douleurs à l'estomac, des hématomes au site d'injection et des réactions allergiques sont possibles.
Les contre-indications sont courantes pour les médicaments à base d'héparine.

Polysulfate de pentosane

Formule - comprimés pelliculés et solution injectable.
La voie d'administration et la posologie varient en fonction des caractéristiques de la maladie.
Lorsque l'ingestion est absorbée en petites quantités: sa biodisponibilité n'est que de 10%, dans le cas d'une administration sous-cutanée ou intramusculaire, la biodisponibilité tend à 100%. La concentration maximale dans le sang est notée 1 à 2 heures après l'ingestion, la demi-vie est égale à plusieurs jours.
Le reste du médicament est similaire aux autres médicaments du groupe anticoagulant.

Préparations d'hirudine

La substance sécrétée par les glandes salivaires de la sangsue - l'hirudine - est similaire aux médicaments à base d'héparine et possède des propriétés antithrombotiques. Son mécanisme d'action consiste à se lier directement à la thrombine et à l'inhiber de manière irréversible. Il a un effet partiel sur les autres facteurs de coagulation du sang.

Il n'y a pas si longtemps, des préparations à base d'hirudine - Piyavit, Revask, Girolog, Argatroban ont été mises au point, mais leur utilisation n'a pas été généralisée. Par conséquent, aucune expérience clinique n'a été accumulée jusqu'à présent.

Nous aimerions dire séparément deux médicaments relativement nouveaux à action anticoagulante: le fondaparinux et le rivaroxaban.

Fondaparinux (Arixtra)

Ce médicament a un effet antithrombotique en inhibant sélectivement le facteur Xa. Une fois dans l'organisme, le fondaparinux se lie à l'antithrombine III et améliore la neutralisation du facteur Xa de plusieurs centaines de fois. En conséquence, le processus de coagulation est interrompu et la thrombine ne se forme pas. Par conséquent, les caillots sanguins ne peuvent pas se former.

Rapidement et complètement absorbé après administration sous-cutanée. Après une injection unique du médicament, sa concentration maximale dans le sang est notée après 2,5 heures. Dans le sang, il se lie à l'antithrombine II, qui en détermine l'effet.

Excrété principalement avec l'urine inchangée. La demi-vie est de 17 à 21 heures, en fonction de l'âge du patient.

Disponible sous la forme d'une solution pour injection.

La voie d'administration est sous-cutanée ou intraveineuse. Intramusculaire ne s'applique pas.

Le dosage du médicament dépend du type de pathologie.

Les patients dont la fonction rénale est réduite nécessitent un ajustement de la posologie d'Arikstry en fonction de la clairance de la créatinine.

Chez les patients présentant une diminution prononcée de la fonction hépatique, le médicament est utilisé avec précaution.
Il ne doit pas être utilisé simultanément avec des médicaments qui augmentent le risque de saignement.

Rivaroxaban (Xarelto)

Ce médicament a une haute sélectivité d'action contre le facteur Xa, ce qui inhibe son activité. Il se caractérise par une biodisponibilité élevée (80 à 100%) lorsqu'il est pris par voie orale (c'est-à-dire qu'il est bien absorbé par le tractus gastro-intestinal lorsqu'il est pris par voie orale).

La concentration maximale de rivaroxaban dans le sang est notée 2 à 4 heures après une ingestion unique.

Excrété du corps en deux avec l'urine, l'autre moitié avec des masses fécales. La demi-vie est de 5 à 9 heures et de 11 à 13 heures, selon l’âge du patient.

Formulaire de libération - pilules.
Est ingéré, quel que soit le repas. Comme avec les autres anticoagulants à effet direct, la posologie du médicament varie en fonction du type de maladie et de sa gravité.

La prise de rivaroxaban n'est pas recommandée chez les patients recevant un traitement avec certains médicaments antifongiques ou anti-VIH, car ceux-ci peuvent augmenter la concentration de Xarelto dans le sang, pouvant provoquer un saignement.

Les patients présentant une insuffisance rénale grave nécessitent un ajustement de la posologie du rivaroxaban.
Les femmes en âge de procréer doivent être protégées de manière fiable de la grossesse pendant la période de traitement avec ce médicament.

Comme vous pouvez le constater, l’industrie pharmaceutique moderne offre un choix considérable de médicaments anticoagulants à action directe. Bien entendu, vous ne pouvez en aucun cas vous auto-traiter, tous les médicaments, leur posologie et leur durée d'utilisation étant uniquement déterminés par le médecin, en fonction de la gravité de la maladie, de l'âge du patient et d'autres facteurs importants.

Quel médecin contacter

Les anticoagulants directs sont prescrits par un cardiologue, un phlébologue, un angiologue ou un chirurgien vasculaire, ainsi que par un spécialiste en hémodialyse (néphrologue) et un hématologue.

Héparine non fractionnée

L'héparine non fractionnée (standard) est un médicament qui, indirectement (par interaction avec l'antithrombine III), inhibe l'enzyme principale du système de coagulation du sang et d'autres facteurs de coagulation du sang, ce qui entraîne des effets anticoagulants et antithrombotiques.

Chez l’homme, l’héparine endogène se trouve dans les poumons, la muqueuse intestinale et les muscles. Selon la structure, l'héparine est un mélange de fractions de glycosaminoglycanes constitué des résidus sulfatides de D-glucosamine et d'acide D-glucuronique d'un poids moléculaire de 2000 à 50 000 daltons.

Pour un usage médical, les muqueuses des intestins de porc et de poumon de bovin produisent de l'héparine non fractionnée (standard) d'un poids moléculaire moyen de 12 000 à 16 000 daltons, qui est utilisée dans la fabrication de médicaments fournissant des solutions systémiques (solution d'héparine) et locales (onguent d'héparine). Lioton 1000, Trombless).

Le mécanisme des effets anticoagulants et antithrombotiques de l'héparine non fractionnée (standard) se concrétise par sa capacité à inhiber indirectement l'enzyme principale du système de coagulation sanguine, la thrombine et d'autres facteurs de la coagulation sanguine.

Ce processus se produit par l'interaction de l'héparine non fractionnée (standard) avec l'antithrombine III, ce qui entraîne une modification de la configuration de cette dernière. En conséquence, l'interaction de l'antithrombine III avec les centres actifs de facteurs du système de coagulation du sang tels que IXa, XIa, XIIa, Xa, la kallikréine, la thrombine, qui conduit à leur inactivation, est accélérée.

Mais si, par exemple, l'inhibition du facteur Xa est suffisante pour l'interaction de l'héparine (standard) non fractionnée avec l'antithrombine III seule, l'inactivation de la thrombine nécessite la formation d'une liaison entre la molécule du médicament et l'antithrombine III, ainsi qu'avec la thrombine elle-même, ce qui est possible s'il existe une non-fractionnée (standard ) héparine au moins 18 résidus de pentasaccharide.

Dans l'héparine non fractionnée (standard), le rapport entre l'activité contre le facteur Xa (antiplaquettaire) et l'activité contre le facteur IIa (anticoagulant) est de 1: 1.

Autres effets de l'héparine (standard) non fractionnée:

• Inhibition de la conversion du fibrinogène en fibrine (à doses élevées).
• Inactivation du facteur de von Willebrand, qui a un effet d'agrégation.
• Inhibition de l'activité de la hyaluronidase.
• Activité hypolipidémiante.

L'héparine non fractionnée (standard) agit rapidement, mais brièvement. L'inhibition de la coagulation sanguine commence presque immédiatement et dure 4 à 5 heures avec une seule injection intraveineuse, et l'on sait qu'un tiers seulement de la molécule du médicament présente une forte affinité pour l'antithrombine III, grâce à laquelle l'effet anticoagulant du médicament est obtenu. Le reste de la molécule a une faible activité anticoagulante, mais entraîne un risque élevé de saignement.

Après administration d'un bolus intraveineux, une héparine non fractionnée (standard) se développe immédiatement. Lors de son administration, la biodisponibilité du médicament varie de 10 à 40% et il commence à agir au bout de 20 à 30 minutes environ. La concentration maximale du médicament dans le sang est atteinte au bout de 2 à 4 heures et sa demi-vie après un bolus intraveineux est d'environ 30 à 150 minutes. (en moyenne 60 min.). La demi-vie après l'injection de s / c est de 60-120 minutes (en moyenne 90 min). Le médicament est excrété par les reins principalement sous forme de métabolites.

• Infarctus du myocarde.
• Angor instable.
• Préparation aux opérations sur le coeur et les vaisseaux sanguins.
• Prévention et traitement de la thromboembolie veineuse profonde et de l'embolie pulmonaire.
• Prévention et traitement des complications thrombotiques en présence de valvules cardiaques artificielles.
• Prévention des complications thrombotiques lors de manipulations de la lumière des vaisseaux sanguins, hémodialyse, pontage cardiopulmonaire.

• Hypersensibilité.
• Hémophilie.
• Diathèse hémorragique.
• Saignement de toute localisation.
• Hypertension artérielle maligne.
• Ulcère peptique et ulcère duodénal.
• Endocardite bactérienne subaiguë.
• Tumeurs malignes dans le foie.
• Insuffisance rénale.
• Le diabète.
• Opérations sur le cerveau et la moelle épinière.
• Hémorragie intracrânienne suspectée.
• Thrombocytopénie immunitaire (dans l'histoire).

• Du système de coagulation du sang:
  • Saignement au site d'injection.
  • Saignement des plaies chirurgicales.
  • Saignements gastro-intestinaux.
  • Hématurie
  • Thrombocytopénie.
• Réactions allergiques:
  • Érythème.
• Réactions dermatologiques:
  • Alopécie (avec utilisation prolongée).
• Du système musculo-squelettique:
  • L'ostéoporose
  • Fractures spontanées.

Pendant le traitement par l'héparine non fractionnée (standard), il est nécessaire de contrôler les paramètres de coagulation du sang.

En raison du risque d'hématome, l'héparine non fractionnée (standard) ne peut être administrée par voie intramusculaire. Le médicament ne doit pas être appliqué sur les plaies ouvertes et les muqueuses.

L'utilisation pendant la grossesse n'est possible que sous des indications strictes, sous surveillance médicale étroite.

Selon les indications, il est possible d’utiliser de l’héparine non fractionnée (standard) pendant l’allaitement.

L’efficacité de l’héparine non fractionnée (standard) augmente avec l’utilisation simultanée d’autres anticoagulants, d’agents antiplaquettaires et d’anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Les alcaloïdes de l'ergot, la thyroxine, la tétracycline, les antihistaminiques et la nicotine réduisent l'efficacité de l'héparine non fractionnée (standard).

Anticoagulants: mécanisme d'action des médicaments, indications et contre-indications à l'utilisation

Selon les statistiques, diverses complications thromboemboliques (embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde) occupent l'une des principales places dans la structure de la mortalité en Russie. En médecine, les anticoagulants sont utilisés pour traiter de telles affections - substances qui empêchent la formation de fibres minces de fibrine sous l’influence de facteurs de coagulation, inhibent la croissance d’un caillot sanguin déjà formé et augmentent l’activité des enzymes internes fibrinolytiques (destinées à la résorption d’un caillot sanguin).

Actuellement, la classification des anticoagulants est basée sur les points d'application de leurs effets dans le corps. Il y a des médicaments:

• Action directe (par exemple, l'héparine). Agissez rapidement, leur effet est associé à un effet direct sur le système de coagulation sanguine par la formation de complexes avec différents facteurs de coagulation et l’inhibition des trois phases de la coagulation.
• Action indirecte (antagonistes de la vitamine K). Ils agissent pendant longtemps, mais après une période de latence («muet»), ils arrêtent l'activation de l'enzyme impliqué dans la conversion de la vitamine K, interrompant ainsi la production de facteurs de coagulation plasmatiques dépendant de la vitamine (II, VII, IX, X).

L'héparine non fractionnée (HNF) est une substance naturelle dérivée d'organes d'animaux domestiques. Son mécanisme d'action repose sur la capacité de se lier à l'antithrombine, augmentant ainsi sa capacité à désactiver les facteurs de coagulation IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa. La thrombine (facteur IIa) est particulièrement sensible aux effets du complexe héparine-antithrombine.

L’action de l’héparine est réalisée exclusivement lorsqu’elle est administrée par voie parentérale: après administration intraveineuse, l’activité apparaît immédiatement, lorsqu’elle est administrée par voie sous-cutanée, après 20 à 60 minutes avec une biodisponibilité de 10 à 40% (c’est-à-dire que seul ce pourcentage de la substance atteint la circulation systémique). En raison du fait que l'héparine non fractionnée se lie aux protéines plasmatiques, ce médicament présente souvent un effet anticoagulant imprévisible. La création et le maintien de la concentration thérapeutique nécessaire en héparine dans le sang nécessitent une administration intraveineuse constante ou des injections sous-cutanées régulières, en tenant compte de la biodisponibilité. Pour contrôler le traitement, il est nécessaire de déterminer le temps de thromboplastine partielle activée (APTT), dont les indicateurs doivent rester dans la plage de 1,5-2,3 de la valeur de contrôle.

Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) sont des héparines non fractionnées traitées chimiquement ou par voie enzymatique. Le mécanisme d'action est similaire à celui de la glycémie à jeun, mais les HBPM sont nettement plus actives contre le facteur de coagulation Xa que la thrombine. Avec l'administration par voie intraveineuse, l'activité maximale apparaît après 5 minutes, avec l'administration sous-cutanée - après 3-4 heures avec une biodisponibilité supérieure à 90%, il n'est donc pas nécessaire de maintenir une activité plasmatique anticoagulante stable, contrairement à l'UFH. Le dosage du médicament est effectué individuellement sous le contrôle de l'activité sanguine anti-Xa.

Le fondaparinux sodique est un médicament qui désactive sélectivement le facteur de coagulation Xa. La biodisponibilité de la substance après administration sous-cutanée est de 100% et l'activité est maintenue pendant 17 à 21 heures. Par conséquent, une seule injection sous-cutanée est suffisante pour atteindre une concentration thérapeutique.

La bivalirudine est une substance qui inhibe directement l'activité de la thrombine, le seul médicament à effet similaire enregistré pour l'administration parentérale en Russie. Son action vise non seulement la thrombine circulant dans le sang, mais également la thrombine à l'intérieur du thrombus formé. Le médicament est administré exclusivement par voie intraveineuse, et le temps de son activité est seulement 25 minutes. Les doses prescrites sont fixes et ne nécessitent pas de surveillance des paramètres de coagulation du sang.

Héparine sodique (Héparine sodique)

Le contenu

Nom russe

Nom de la substance latine Héparine sodique

Nom chimique

Mucopolysaccharide Polyester Acide Ester

Substances du groupe pharmacologique Héparine sodique

Classification nosologique (CIM-10)

Code CAS

Caractéristiques de la substance Héparine sodique

Action directe anticoagulante.

Obtenu à partir des poumons des bovins ou de la membrane muqueuse de l'intestin grêle des porcs. Héparine sodique - poudre amorphe blanche à brun grisâtre, sans odeur, hygroscopique. Soluble dans l’eau et la solution saline, pH d’une solution aqueuse à 1% de 6-7,5. Pratiquement insoluble dans l'éthanol, l'acétone, le benzène, le chloroforme, l'éther. L'activité est déterminée par une méthode biologique en fonction de la capacité d'allongement du temps de coagulation du sang et exprimée en unités d'action.

Pharmacologie

Il se lie à l'antithrombine III, provoque des changements conformationnels dans sa molécule et accélère l'intégration de l'antithrombine III avec les sérine protéases du système de coagulation; de ce fait, la thrombine, l’activité enzymatique des facteurs IX, X, XI, XII, de la plasmine et de la kallikréine activés est bloquée.

Lie la thrombine; Cette réaction est de nature électrostatique et dépend en grande partie de la longueur de la molécule d'héparine; seule une petite partie de la molécule d'héparine a une affinité pour ATIII, qui assure principalement son activité anticoagulante. L’inhibition de la thrombine par l’antithrombine est un processus lent; la formation du complexe héparine-ATIII est considérablement accélérée en raison de la liaison directe de l'héparine aux fractions gamma-aminolysyle de la molécule ATIII et en raison de l'interaction de la thrombine (via la sérine) et du complexe héparine-ATIII (via l'arginine); une fois la réaction d'inhibition de la thrombine terminée, l'héparine est libérée du complexe héparine-ATIII et peut être réutilisée par l'organisme. Les complexes restants sont éliminés par le système endothélial. réduit la viscosité du sang, réduit la perméabilité vasculaire, stimulée par la bradykinine, l'histamine et d'autres facteurs endogènes, et empêche ainsi le développement de la stase; des récepteurs spéciaux pour les analogues de l'héparine endogène ont été trouvés à la surface des cellules endothéliales; l'héparine peut être absorbée à la surface des membranes de l'endothélium et des cellules sanguines, ce qui augmente leur charge négative, ce qui empêche l'adhésion et l'agrégation des plaquettes, des érythrocytes et des leucocytes; Les molécules d’héparine ayant une faible affinité pour ATIII provoquent l’inhibition de l’hyperplasie des muscles lisses, incl. en raison de l'inhibition de l'adhésion des plaquettes avec l'inhibition de la libération du facteur de croissance de ces cellules, inhiber l'activation de la lipoprotéine lipase, empêchant ainsi le développement de l'athérosclérose; L'héparine lie certains composants du système du complément, ce qui réduit son activité, empêche la coopération des lymphocytes et la formation d'immunoglobulines, lie l'histamine, la sérotonine - tout ceci ayant un effet antiallergique; interagit avec le surfactant, réduisant son activité dans les poumons; a un effet sur le système endocrinien - supprime la synthèse excessive d'aldostérone dans le cortex surrénalien, lie l'adrénaline, module la réponse des ovaires aux stimuli hormonaux, améliore l'activité de la parathormone; à la suite d'une interaction avec des enzymes, il peut augmenter l'activité de la tyrosine hydroxylase du cerveau, du pepsinogène, de l'ADN polymérase et réduire l'activité de la myosine ATPase, de la pyruvate kinase, de l'ARN polymérase, de la pepsine.

Chez les patients atteints de coronaropathie (en association avec l'acide acétylsalicylique), il réduit le risque de thrombose coronarienne aiguë, d'infarctus du myocarde et de mort subite. Réduit la fréquence des crises cardiaques récurrentes et la mortalité des patients après un infarctus du myocarde. À fortes doses, il est efficace pour l'embolie pulmonaire et la thrombose veineuse, à petites doses - pour la prévention de la thromboembolie veineuse, incl. après la chirurgie; avec la sur ou dans l'introduction de la coagulation du sang ralentit presque immédiatement, avec le / m - après 15-30 minutes, avec s / c - après 40-60 minutes, après inhalation, l'effet maximum - un jour la durée de l'effet anticoagulant, respectivement - 4–5 h, 6 h, 8 h, 1–2 semaines, l'effet thérapeutique - prévention de la formation de thrombus - dure beaucoup plus longtemps. Un déficit plasmatique en antithrombine III ou au site de la thrombose peut limiter l'effet antithrombotique de l'héparine.

La biodisponibilité la plus élevée est notée lors de l’introduction ou lors de l’introduction; la biodisponibilité est faible à l'injection sous-cutanée, C_max dans le plasma, elle est atteinte en 2 à 4 heures; T_1/2 du plasma dure 1 à 2 heures; dans le plasma, il est principalement dans un état lié à des protéines; capturé de manière intensive par les cellules endothéliales et les cellules du système des macrophages mononucléés, concentrées dans le foie et la rate. Avec la voie d'administration par inhalation, il est absorbé par les macrophages alvéolaires, l'endothélium des capillaires, les gros vaisseaux sanguins et les vaisseaux lymphatiques: ces cellules sont le lieu principal du dépôt d'héparine, à partir duquel il est progressivement libéré, en maintenant un certain niveau plasmatique; subit une désulfuration sous l'influence de la N-désulfamidase et de l'héparinase plaquettaire, qui intervient dans le métabolisme de l'héparine à un stade ultérieur; Les molécules désulfatées sont converties par l'endoglycosidase rénale en fragments de faible poids moléculaire. L'excrétion se fait par les reins sous forme de métabolites, et seulement avec l'introduction de doses élevées, une excrétion possible inchangée. Ne passe pas à travers la barrière placentaire, n'est pas excrété dans le lait maternel.

Lorsqu'il est appliqué localement, une petite quantité d'héparine est absorbée de la surface de la peau dans la circulation systémique. C_max noté dans le sang après 8 h après l'application.

Utilisation d'héparine sodique

Parenteral: angor instable, infarctus aigu du myocarde; complications thromboemboliques dans l'infarctus du myocarde, opérations sur le cœur et les vaisseaux sanguins, thromboembolie pulmonaire (y compris dans les maladies des veines périphériques), thrombose des artères coronaires et des vaisseaux cérébraux, thrombophlébite (prévention et traitement); CID, prophylaxie et traitement de la microthrombose et de la microcirculation altérée; thrombose veineuse profonde; thrombose veineuse rénale; syndrome hémolytique et urémique; fibrillation auriculaire (y compris accompagnée d'embolisation), cardiopathie mitrale (prévention de la thrombose); endocardite bactérienne; glomérulonéphrite; néphrite lupique. Prévention de la coagulation du sang lors de méthodes extracorporelles (circulation extracorporelle lors d'une chirurgie cardiaque, hémosorption, hémodialyse, dialyse péritonéale, cytaphérèse), diurèse forcée; laver les cathéters veineux.

Externe: phlébite migratrice (y compris maladie variqueuse chronique et ulcères variqueux), thrombophlébite des veines superficielles, œdème local et infiltration aseptique, complications après une intervention chirurgicale sur les veines, hématome sous-cutané (y compris après une phlébectomie), traumatisme, ecchymoses des articulations, des tendons, des tissus musculaires.

Contre-indications

L'hypersensibilité; pour usage parentéral: diathèse hémorragique, l'hémophilie, la vasculite, la thrombocytopénie (y compris une histoire de l'héparine induit), des saignements, une leucémie, une perméabilité vasculaire accrue, les polypes, le cancer et les lésions ulcéreuses gastro-intestinaux, des varices oesophagiennes, une hypertension non contrôlée sévère, endocardite bactérienne aiguë, traumatismes (surtout cranio-cérébraux), chirurgie récente des yeux, du cerveau et de la colonne vertébrale, anomalies graves du foie et / ou des reins.

Pour usage externe: ulcère-nécrotique, processus purulents sur la peau, violation traumatique de l'intégrité de la peau.

Restrictions sur l'utilisation de

Pour usage externe: tendance accrue aux saignements, thrombocytopénie.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Pendant la grossesse et l'allaitement n'est possible que selon des indications strictes.

Catégorie d'action sur le fœtus par la FDA - C.

Effets secondaires de l'héparine sodique

Du système nerveux et des organes sensoriels: vertiges, maux de tête.

Du côté du système cardiovasculaire et du sang (formation de sang, hémostase): thrombocytopénie (6% des patients) - précoce (2-4 jours de traitement) et tardif (auto-immune), dans de rares cas avec une issue fatale; complications hémorragiques - saignements du tube digestif ou des voies urinaires, hémorragies rétropéritonéales au niveau des ovaires, des glandes surrénales (avec le développement d'une insuffisance surrénalienne aiguë).

Au niveau des organes de l'appareil digestif: perte d'appétit, nausées, vomissements, diarrhée, augmentation du taux de transaminases dans le sang.

Réactions allergiques: hyperémie cutanée, fièvre d'origine médicamenteuse, urticaire, éruption cutanée, prurit, bronchospasme, réactions anaphylactoïdes, choc anaphylactique.

Autres: avec utilisation à long terme - alopécie, ostéoporose, calcification des tissus mous, inhibition de la synthèse de l'aldostérone; réactions à l'injection - irritation, hématome, douleur lors de l'administration.

Lorsqu'il est appliqué localement: rougeur de la peau, réactions allergiques.

Interaction

L'efficacité de l'héparine de sodium amélioré l'acide acétylsalicylique, dextran, phénylbutazone, l'ibuprofène, l'indométacine, le dipyridamole, l'hydroxychloroquine, la warfarine, dicoumarol - risque accru de saignement (dans la mise en garde d'utilisation combinée) diminue - glycosides cardiaques, les tétracyclines, la nicotine, les antihistaminiques, les changements - la nicotine acide.

L'utilisation combinée d'héparine sodique (y compris sous forme de gel) avec des anticoagulants indirects peut provoquer un allongement de la PT. Le risque de saignement augmente lorsqu'il est associé au diclofénac et au kétorolac lorsqu’il est administré par voie parentérale (éviter l’association, y compris l’héparine à faible dose). Le clopidogrel augmente le risque de saignement.

Voie d'administration

Précautions substance Héparine sodique

Une surveillance constante du temps de coagulation du sang est nécessaire; l'annulation doit être effectuée progressivement.

Lorsqu'il est appliqué à l'extérieur, il ne doit pas être appliqué sur des plaies ouvertes ou des muqueuses. Le gel n'est pas prescrit simultanément avec les AINS, les tétracyclines et les antihistaminiques.

Héparine non fractionnée (UFG)

Quelle est la place globale de UFG? UFG est traditionnellement l'un des principaux médicaments antithrombotiques. L'HNF est un mucopolysaccharide hétérogène qui exerce un effet complexe et multiforme sur les mécanismes de la coagulation et les vaisseaux sanguins. Principaux effets: interaction avec l’antithrombine III et la thrombine (également appelé facteur de coagulation IIa), ce qui entraîne une diminution de l’agrégation plaquettaire induite par la thrombine (nécessaire pour l’ACS, le PCI, la thrombose veineuse).

Quel est le mécanisme d'action de UFG? Les effets de l'HNF dépendent de la dose et comprennent:

· La liaison de l'antithrombine III au segment pentasaccharide de l'HNF, qui conduit à l'activation de l'antithrombine, la liaison de la thrombine (effet indirect de l'antithrombine). Ceci, à son tour, conduit à une diminution de l'activation et de l'agrégation plaquettaires, à une diminution de l'interaction de la thrombine avec le fibrinogène (et à une diminution de la formation de fibrine);

· Simultanément - la liaison de la thrombine au segment 13-saccharide de l'HNF. Cela réduit l'activité de la thrombine (effet antithrombine direct), réduit l'activation et l'agrégation des plaquettes, réduit l'interaction de la thrombine avec le fibrinogène;

· Le complexe héparine-antithrombine bloque les facteurs de coagulation Xa, IXa et XIa;

L'antithrombine activée inhibe un certain nombre d'autres protéases de la coagulation.

En raison de ces effets, l'UFG est capable de prévenir l'apparition de caillots sanguins et leur augmentation de taille.

Quels sont les avantages et les inconvénients d'UFG? Ils sont résumés dans le tableau 24.

Tableau 24. Avantages et inconvénients de l'UFG

Remarque: le temps de thromboplastine partielle activée par APTTV

Quelles sont les doses d'UFH utilisées? Posologie UFG présentée dans le tableau 25.

Anticoagulants: médicaments essentiels

Complications causées par la thrombose des vaisseaux sanguins - la principale cause de décès dans les maladies cardiovasculaires. Par conséquent, en cardiologie moderne, une grande importance est attachée à la prévention du développement de thrombose et d'embolie (occlusion) des vaisseaux sanguins. La coagulation sanguine dans sa forme la plus simple peut être représentée par l’interaction de deux systèmes: les plaquettes (cellules responsables de la formation d’un caillot sanguin) et les protéines dissoutes dans le plasma sanguin - facteurs de coagulation sous l’action desquels se forme la fibrine. Le thrombus résultant consiste en un conglomérat de plaquettes empêtrées dans des fils de fibrine.

Deux groupes de médicaments sont utilisés pour prévenir la formation de caillots sanguins: les agents antiplaquettaires et les anticoagulants. Les agents antiplaquettaires inhibent la formation de caillots plaquettaires. Les anticoagulants bloquent les réactions enzymatiques conduisant à la formation de fibrine.

Dans notre article, nous examinerons les principaux groupes d’anticoagulants, les indications et les contre-indications à leur utilisation, les effets secondaires.

Classification

Selon le point d'application, on distingue les anticoagulants à action directe et indirecte. Les anticoagulants directs inhibent la synthèse de la thrombine, inhibent la formation de fibrine à partir de fibrinogène dans le sang. Les anticoagulants indirects inhibent la formation de facteurs de coagulation sanguine dans le foie.

Coagulants directs: l'héparine et ses dérivés, les inhibiteurs directs de la thrombine, ainsi que les inhibiteurs sélectifs du facteur Xa (l'un des facteurs de la coagulation sanguine). Les anticoagulants indirects incluent les antagonistes de la vitamine K.

1. Antagonistes de la vitamine K:
   • Phenindione (feniline);
   • Warfarine (warfarex);
   • Acenocoumarol (syncumar).
2. Héparine et ses dérivés:
   • L'héparine;
   • Antithrombine III;
   • Daltéparine (fragmin);
   • Énoxaparine (anfibra, hemapaksan, clexane, enixum);
   • La nadroparine (fraxiparine);
   • La parnaparine (fluxum);
   • Sulodexide (Angioflux, Wessel Due f);
   • Bémiparine (Cybor).
3. Inhibiteurs directs de la thrombine:
   • Bivalirudine (angiox);
   • Dabigatran etexilate (Pradax).
4. Inhibiteurs sélectifs du facteur Xa:
   • Apixaban (Eliquis);
   • Fondaparinux (arixtra);
   • Rivaroxaban (xarelto).

Antagonistes de la vitamine K

Les anticoagulants indirects constituent la base de la prévention des complications thrombotiques. Leur forme de comprimé peut être prise pendant une longue période sur une base ambulatoire. Il a été prouvé que l’utilisation d’anticoagulants indirects réduisait l’incidence des complications thromboemboliques (crise cardiaque, accident vasculaire cérébral) dans la fibrillation auriculaire et la présence d’une valve cardiaque artificielle.

La féniline n'est actuellement pas utilisée en raison du risque élevé d'effets indésirables. Sincumar a une longue période d'action et s'accumule dans le corps. Il est donc rarement utilisé en raison de la difficulté de contrôler le traitement. La warfarine est le médicament le plus couramment utilisé dans le groupe des antagonistes de la vitamine K.

La warfarine se distingue des autres anticoagulants indirects par son effet précoce (10 à 12 heures après l'ingestion) et par l'arrêt rapide des effets indésirables à des doses plus faibles ou par l'arrêt du médicament.

Le mécanisme d'action est associé à l'antagonisme de ce médicament et de la vitamine K. La vitamine K est impliquée dans la synthèse de certains facteurs de coagulation du sang. Sous l'influence de la warfarine, ce processus est perturbé.

La warfarine est prescrite pour prévenir la formation et la croissance de caillots sanguins veineux. Il est utilisé dans le traitement à long terme de la fibrillation auriculaire et en présence d'un thrombus intracardiaque. Dans ces conditions, le risque de crises cardiaques et d'AVC associé au blocage des vaisseaux sanguins avec des caillots détachés est considérablement accru. L'utilisation de warfarine aide à prévenir ces complications graves. Ce médicament est souvent utilisé après un infarctus du myocarde afin de prévenir une catastrophe coronarienne.

Après les valvules cardiaques prothétiques, la warfarine est nécessaire pendant au moins plusieurs années après la chirurgie. C'est le seul anticoagulant utilisé pour prévenir la formation de caillots sanguins sur les valvules cardiaques artificielles. La prise constante de ce médicament est nécessaire dans le traitement de la thrombophilie, en particulier du syndrome des antiphospholipides.

La warfarine est prescrite pour les cardiomyopathies dilatées et hypertrophiques. Ces maladies sont accompagnées par une expansion des cavités du cœur et / ou une hypertrophie de ses parois, ce qui crée des conditions préalables à la formation de thrombus intracardiaques.

Lors du traitement par la warfarine, il est nécessaire d’évaluer son efficacité et son innocuité en surveillant l’INR - le rapport normalisé international. Cet indicateur est estimé toutes les 4 à 8 semaines d’admission. Dans le contexte du traitement, l'INR devrait être compris entre 2,0 et 3,0. Le maintien d'une valeur normale de cet indicateur est très important pour la prévention des saignements, d'une part, et de la coagulation sanguine accrue, de l'autre.

Certains aliments et certaines herbes augmentent les effets de la warfarine et augmentent le risque de saignement. Ce sont les canneberges, pamplemousse, ail, racine de gingembre, ananas, curcuma et autres. Atténuer l'effet anticoagulant de la substance médicamenteuse contenue dans les feuilles de chou, chou de Bruxelles, chou chinois, betterave, persil, épinard, laitue. Patients prenant de la warfarine, vous ne pouvez pas refuser ces produits, mais prenez-les régulièrement en petites quantités pour éviter les fluctuations soudaines du médicament dans le sang.

Les effets secondaires incluent saignements, anémie, thrombose locale, hématome. L'activité du système nerveux peut être perturbée par le développement de la fatigue, des maux de tête et des troubles du goût. Parfois, il y a des nausées et des vomissements, des douleurs abdominales, de la diarrhée, une fonction hépatique anormale. Dans certains cas, la peau est affectée, une teinture violette des orteils apparaît, des paresthésies, des vascularites et des frissons des extrémités. Une réaction allergique peut se développer sous forme de prurit, d’urticaire, d’œdème de Quincke.

La warfarine est contre-indiquée pendant la grossesse. Il ne doit pas être prescrit pour les affections associées à la menace de saignement (traumatisme, chirurgie, ulcération des organes internes et de la peau). Ne l'utilisez pas pour les anévrismes, la péricardite, l'endocardite infectieuse, l'hypertension grave. Une contre-indication est l'impossibilité d'un contrôle de laboratoire adéquat en raison de l'inaccessibilité du laboratoire ou des caractéristiques de personnalité du patient (alcoolisme, manque d'organisation, psychose sénile, etc.).

Héparine

L’antithrombine III est l’un des principaux facteurs empêchant la coagulation du sang. L'héparine non fractionnée s'y lie dans le sang et augmente plusieurs fois l'activité de ses molécules. En conséquence, les réactions visant à la formation de caillots sanguins dans les vaisseaux sont supprimées.

L'héparine est utilisée depuis plus de 30 ans. Auparavant, il était administré par voie sous-cutanée. On pense maintenant que l'héparine non fractionnée devrait être administrée par voie intraveineuse, ce qui facilite le contrôle de l'innocuité et de l'efficacité du traitement. Pour l'administration sous-cutanée, des héparines de bas poids moléculaire sont recommandées, nous en discuterons ci-dessous.

L'héparine est le plus couramment utilisé pour prévenir les complications thromboemboliques lors d'un infarctus aigu du myocarde, y compris lors d'une thrombolyse.

Le contrôle de laboratoire comprend la détermination du temps de coagulation de la thromboplastine partielle activée. Dans le contexte du traitement à l'héparine après 24 à 72 heures, il devrait être 1,5 à 2 fois plus élevé que le traitement initial. Il est également nécessaire de contrôler le nombre de plaquettes dans le sang afin de ne pas manquer le développement de la thrombocytopénie. En règle générale, le traitement par l'héparine dure 3 à 5 jours avec une réduction progressive de la dose et une annulation supplémentaire.

L'héparine peut provoquer un syndrome hémorragique (saignements) et une thrombocytopénie (diminution du nombre de plaquettes dans le sang). Avec une utilisation prolongée à fortes doses, le développement de l'alopécie (alopécie), de l'ostéoporose et de l'hypoaldostéronisme est probable. Dans certains cas, des réactions allergiques se produisent, ainsi qu'une augmentation du taux d'alanine aminotransférase dans le sang.

L'héparine est contre-indiquée dans le syndrome hémorragique et la thrombocytopénie, les ulcères gastriques et duodénaux, les saignements des voies urinaires, la péricardite et les anévrysmes cardiaques aigus.

Héparines de bas poids moléculaire

La daltéparine, l'énoxaparine, la nadroparine, la parnaparine, le sulodexide, la bémiparine sont obtenues à partir d'héparine non fractionnée. Ils diffèrent de ces derniers par une taille de molécule plus petite. Cela augmente la sécurité des médicaments. L'action devient plus longue et plus prévisible, de sorte que l'utilisation d'héparines de bas poids moléculaire ne nécessite pas de contrôle en laboratoire. Il peut être effectué à l'aide de seringues à doses fixes.

L'avantage des héparines de bas poids moléculaire est leur efficacité lorsqu'elles sont administrées par voie sous-cutanée. En outre, leur risque d'effets secondaires est considérablement réduit. Par conséquent, à l'heure actuelle, les dérivés de l'héparine remplacent l'héparine de la pratique clinique.

Les héparines de bas poids moléculaire sont utilisées pour prévenir les complications thromboemboliques lors d’opérations chirurgicales et la thrombose veineuse profonde. Ils sont utilisés chez des patients au repos qui courent un risque élevé de complications. En outre, ces médicaments sont largement prescrits pour l’angor instable et l’infarctus du myocarde.

Les contre-indications et les effets indésirables de ce groupe sont les mêmes que ceux de l'héparine. Cependant, la gravité et la fréquence des effets secondaires sont bien moindres.

Inhibiteurs directs de la thrombine

Les inhibiteurs directs de la thrombine, comme leur nom l'indique, inactivent directement la thrombine. Dans le même temps, ils inhibent l'activité des plaquettes. L'utilisation de ces médicaments ne nécessite pas de surveillance en laboratoire.

La bivalirudine est administrée par voie intraveineuse en cas d’infarctus aigu du myocarde afin de prévenir les complications thromboemboliques. En Russie, ce médicament n'a pas encore été utilisé.

Dabigatran (pradaksa) est un agent en comprimé destiné à réduire le risque de thrombose. Contrairement à la warfarine, il n’interagit pas avec les aliments. La recherche sur ce médicament est en cours, avec une forme constante de fibrillation auriculaire. Le médicament est approuvé pour une utilisation en Russie.

Inhibiteurs sélectifs du facteur Xa

Le fondaparinux se lie à l'antithrombine III. Un tel complexe inactive de manière intensive le facteur X, réduisant l'intensité de la formation de thrombus. Il est nommé par voie sous-cutanée dans le syndrome coronarien aigu et la thrombose veineuse, y compris l'embolie pulmonaire. Le médicament ne provoque pas de thrombocytopénie et ne conduit pas à l'ostéoporose. Le contrôle en laboratoire de sa sécurité n'est pas nécessaire.

Le fondaparinux et la bivalirudine sont particulièrement indiqués chez les patients présentant un risque accru de saignement. En réduisant la fréquence des caillots sanguins chez ce groupe de patients, ces médicaments améliorent considérablement le pronostic de la maladie.

Le fondaparinux est recommandé en cas d'infarctus aigu du myocarde. Il ne peut pas être utilisé uniquement avec une angioplastie, car il augmente le risque de formation de caillots sanguins dans les cathéters.

Essais cliniques d'inhibiteurs du facteur Xa sous forme de comprimés.

Les effets indésirables les plus fréquents sont l'anémie, des saignements, des douleurs abdominales, des maux de tête, un prurit et une augmentation de l'activité transaminase.

Contre-indications - saignements actifs, insuffisance rénale sévère, intolérance aux composants du médicament et endocardite infectieuse.

Héparine standard (non fractionnée) et héparines de faible poids moléculaire (fractionnées).

Les propriétés anticoagulantes de l'héparine sont connues depuis le début du siècle dernier (J. McLean, 1916). Au milieu du siècle dernier, il a été découvert qu'un cofacteur plasmatique, l'antithrombine (U.Abildgaard, 1968), est nécessaire à la manifestation de l'activité anticoagulante de l'héparine. L’effet anticoagulant de l’héparine commence par l’interaction de l’héparine et de l’antithrombine. Cette interaction est représentée schématiquement à la fig. 5

Figure 5. Schéma de l'action anticoagulante de l'héparine.

L'héparine est un mucopolysaccharide fortement sulfaté. En composition, il présente une structure hétérogène en taille de molécules, activité anticoagulante et propriétés pharmacocinétiques. Les molécules d'héparine ont un poids moléculaire compris entre 3 000 et 30 000, avec une moyenne de 15 000 (Fig. 6).

Figure 6. Répartition de l'héparine et de l'HBPM en fonction du poids moléculaire. HBPM - héparine de bas poids moléculaire.

Environ un tiers seulement des molécules d'héparine ont une séquence unique de pentasaccharides, et c'est cette fraction qui est responsable de la majeure partie de l'effet anticoagulant de l'héparine. Les chaînes d'héparine en l'absence de cette séquence de pentasaccharides ont une activité anticoagulante minimale lors de la prescription d'héparine à des doses thérapeutiques.

Après être entrée dans le sang, en plus de l'antithrombine, l'héparine se lie à un certain nombre de protéines plasmatiques et son activité anticoagulante diminue. Ce mécanisme explique les différences de réponse anticoagulante à l'héparine chez les patients présentant des complications thromboemboliques et le phénomène de résistance à l'héparine. L'héparine se lie également aux cellules endothéliales et aux macrophages, ce qui complique davantage sa pharmacocinétique. La liaison de l'héparine au facteur de von Willebrand inhibe la fonction dépendant du facteur des plaquettes.

L’efficacité de l’héparine dans le traitement initial de la TVP dépend essentiellement de la dose. Sur la base des résultats d'études randomisées, il a été montré que l'incidence de récidive de thrombose était plus élevée chez les patients chez lesquels le traitement avait été administré à faible dose que chez ceux chez qui le traitement avait été administré à forte dose. La voie d'administration recommandée pour l'HNF dans le traitement de la TVP est la voie intraveineuse. Chez les patients recevant de l'héparine par voie intraveineuse, une thrombose récurrente se développe moins fréquemment que par voie sous-cutanée chez les patients recevant de l'héparine en raison de la faible biodisponibilité de l'héparine sous-cutanée.

Les héparines de bas poids moléculaire sont obtenues à partir d'héparine par dépolymérisation chimique ou enzymatique. Le poids des HBPM est d'environ 1/3 du poids de l'héparine non fractionnée. Le poids moléculaire moyen des HBPM est compris entre 4 000 et 5 000. Comme l’héparine, les HBPM ont un effet anticoagulant principal en accélérant l’inhibition des facteurs de coagulation associée à l’antithrombine. Les HBPM ont des avantages pharmacocinétiques par rapport à l'héparine. Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité de l'HBPM est d'environ 90% et l'effet anticoagulant est plus prévisible que celui de l'héparine. La demi-vie des HBPM après administration sous-cutanée est de 3 à 6 heures et dépend de la dose. Les principaux médicaments de ce groupe sont la daltéparine (fragmine), l’énoxaparine sodique (clexane), la suproparine calcique (fraxiparine). Toutes les HBPM étant produites par différentes méthodes de dépolymérisation, elles diffèrent au moins le long de la chaîne par leurs propriétés pharmacocinétiques et leur activité anticoagulante. et les schémas posologiques recommandés. La posologie de ces médicaments n’est pas interchangeable.

Fondaparinux. Au début des années 80 du siècle dernier, on a commencé à étudier la synthèse des fragments d'héparine les plus actifs contenant du pentasaccharide, nécessaires à la liaison à l'antithrombine. En 1987, Atha D. H. et ses collègues ont publié la découverte de résidus de la chaîne des pentasaccharides, qui déterminaient surtout sa haute activité. Ces études ont initié le développement du fondaparinux. Un analogue synthétique du pentasaccharide de liaison à l'antithrombine, présent dans l'héparine et l'HBPM, a été créé. Sa structure a été modifiée pour augmenter l'affinité pour l'antithrombine, ce qui a augmenté son activité et sa demi-vie. Le pentasaccharide synthétique résultant, le fondaparinux, avait un poids moléculaire de 1,728.

Le fondaparinux conduit à une réponse anticoagulante prévisible et présente une pharmacocinétique linéaire lorsqu'il est administré par voie sous-cutanée à des doses de 2 à 8 mg ou par voie intraveineuse de 2 à 20 mg. La liaison du fondaparinux à d'autres protéines plasmatiques, à l'exception de l'antithrombine, est minime. La plupart du médicament est associé à l'antithrombine.

En raison de sa biodisponibilité presque complète après administration sous-cutanée, de la prévisibilité de la réponse anticoagulante, la longue demi-vie du fondaparinux peut être administrée une fois par jour par voie sous-cutanée à doses fixes sans surveillance du système de coagulation. Le fondaparinux est presque entièrement dépendant de l'excrétion rénale. Par conséquent, l'insuffisance rénale est une contre-indication à son utilisation.

Contre-indications à la nomination de NFG et de NMG. Allergie et idiosyncrasie; diathèse hémorragique; numération plaquettaire dans le sang 150 kg, indice de masse corporelle> 50 kg / m2). Pendant la grossesse, la meilleure approche pour la posologie de l’HBPM n’est pas définie. Il est possible soit d'augmenter la dose en fonction du poids croissant de la femme enceinte, soit de la réviser tous les 1 à 3 mois en tenant compte de l'activité anti-Xa dans le sang. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, la dose thérapeutique quotidienne de HBPM devrait être réduite de moitié. Selon les experts, en cas d’insuffisance rénale grave ou de masse corporelle très faible, une dose préventive de moitié de LMH est réduite de moitié et, chez les patients en surpoids, une augmentation de 25%.

Thrombocytopénie induite par l'héparine. Avec l'introduction de l'UFG ou de l'HBPM, une diminution du nombre de plaquettes dans le sang est possible. Il s’agit généralement d’un phénomène bénin qui n’a aucune conséquence clinique et qui disparaît lorsque l’héparine est arrêtée. Cependant, si le contenu en plaquettes diminue d'au moins 50% par rapport au niveau initial et / ou est inférieur à 100 · 109 / l, la survenue d'une thrombocytopénie immunitaire peut être suspectée. Dans ce cas, vous devez arrêter toute administration d'héparine et effectuer une angiographie par échographie des veines des membres inférieurs afin de rechercher une TVP. Après la restauration du nombre de plaquettes dans le sang, il est possible de passer à AVK, en commençant leur utilisation à partir de faibles doses (pour la warfarine, pas plus de 5 mg / jour).

La thrombocytopénie immunitaire survient généralement 5 à 14 jours après le début du traitement par l'héparine, mais peut survenir plus tôt chez les patients ayant récemment reçu de l'héparine. Son apparition est attendue plus souvent lors de l'utilisation d'HNF, chez les femmes, ainsi que chez les patients en chirurgie (par rapport aux patients non chirurgicaux). Pour détecter rapidement une thrombocytopénie immunitaire, il est nécessaire de surveiller régulièrement le contenu en plaquettes sanguines:

- avec l'introduction de doses prophylactiques ou thérapeutiques d'héparine - au moins tous les deux jours du 4 au 14ème jour de traitement ou jusqu'à ce que le médicament soit retiré plus tôt;

- si l'héparine a été administrée au patient au cours des trois mois et demi suivants, le premier dosage du nombre de plaquettes doit être effectué dans les 24 heures suivant le début de l'héparine, et pour toute détérioration dans la demi-heure suivant l'administration intraveineuse d'HNF - immédiatement.

Fondaparinux Sodium

Le pentasaccharide synthétique fondaparinux (Arixtra ®) doit être administré sous la peau de l'abdomen 1 fois par jour. Il n'est pas nécessaire de contrôler le niveau d'activité anti-Xa et le nombre de plaquettes dans le sang. Le médicament est excrété par les reins et est contre-indiqué chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min. Le fondaparinux n'a pas d'antidote.

Antagonistes de la vitamine K

Les antagonistes de la vitamine K ou les anticoagulants à action indirecte font référence à de tels médicaments angithrombotiques ayant un effet perturbant la formation dans le foie de la forme active de la vitamine K nécessaire à la synthèse des précurseurs de la prothrombine et de certains autres facteurs de coagulation (facteurs VII, IX et X). Selon le mécanisme d'action, les anticoagulants indirects sont des antagonistes compétitifs de la vitamine K1.

Les propriétés anticoagulantes des coumarines ont été découvertes par hasard. Au début du XXe siècle, en Amérique du Nord, une nouvelle maladie du bétail a été constatée. Elle se présentait sous la forme de saignements graves, se développant parfois spontanément et plus souvent après des blessures. En 1924, le vétérinaire canadien F. Schofield a établi un lien entre le saignement chez les vaches et l'utilisation de trèfle affecté par la moisissure comme aliment. En 1939, K. Link et al. identifié la première substance de la série de la coumarine - le dicumarol, qui a provoqué la "maladie du mélilot" chez les vaches. En 1940, le Dicumarol a été synthétisé et en 1941, il a d'abord été étudié chez l'homme. Depuis lors, des centaines de dérivés de dicarol ont été synthétisés, dont certains sont largement utilisés comme poisons pour rats. Depuis les années 1950, les anticoagulants indirects ont été largement utilisés pour le traitement et la prévention de la thrombose veineuse.

Parmi les anticoagulants indirects, le groupe principal est constitué des dérivés de la coumarine. La warfarine est devenue ces dernières années le médicament de choix du traitement anticoagulant oral dans de nombreux pays du monde. Après administration orale, la warfarine est rapidement et complètement absorbée par le tractus gastro-intestinal. La concentration maximale du médicament dans le plasma sanguin des individus en bonne santé est détectée après 60 à 90 minutes. La durée d'action anticoagulante est de 4 à 5 jours. La warfarine est presque entièrement liée aux protéines plasmatiques et seulement 1 à 3% de la warfarine libre influence la conversion de la vitamine K en foie.

Contre-indications Contre-indications absolues: allergie et idiosyncrasie, grossesse, antécédents d'accident vasculaire cérébral hémorragique, diathèse hémorragique, nombre de plaquettes dans le sang