Utilisation de Dabigatran dans le traitement de la thrombose veineuse aiguë

Le dabigatran est un anticoagulant à effet direct.

Il porte le nom commercial Pradaksa. La dénomination commune internationale est dabigatran etexilate.

Cet outil est le plus souvent utilisé en chirurgie générale pour le traitement d'états thrombotiques d'origines diverses, ainsi que pour la prévention des pathologies thrombotiques et thromboemboliques et des états pré-AVC.

Action pharmacologique

Le dabigatran (dabigatran) est inclus dans le groupe des agents qui ont un effet inhibiteur sur la thrombine. Le composant principal du médicament est le dabigatran etexilate. Ce composant est appelé "promédicament" de type à faible poids moléculaire. Il n'a aucune activité pharmacologique.

Lors de l'application de cet agent, la substance basique est rapidement absorbée et, par hydrolyse, catalysée par des estérases, elle est convertie en dabigatran.

L'outil fait référence à des médicaments qui inhibent la thrombine, qui a des effets actifs, compétitifs et réversibles. Son influence principale se produit dans la composition du plasma sanguin.

Au cours du processus d’action coagulante en cascade, la thrombine (sérine protéase) convertit le fibrinogène en fibrine.

En raison d'une diminution de l'état actif de la thrombine, un thrombus est empêché. Et Dabigatran lui-même a un effet inhibiteur sur la thrombine libre, une thrombine du type se liant à la fibrine, et affecte également l’agrégation plaquettaire, qui est provoquée par la thrombine.

Propriétés pharmacocinétiques

Le médicament a les propriétés pharmacocinétiques suivantes:

1. Aspiration Lorsque le médicament est utilisé par voie orale dans le plasma sanguin, une augmentation instantanée du niveau de concentration se produit lorsque la Cmax est atteinte, de 30 minutes à 120 minutes. Lorsque le dabigatran atteint sa concentration maximale, sa diminution biexponentielle se produit. En conséquence, la demi-période finale de concentration de la substance active chez les jeunes va de 14 à 17 heures et chez les personnes âgées de 12 à 14 heures. L'indice de biodisponibilité absolu du dabigatran etexilate est de 6,5%.
2. Dérivation. Le principal niveau d'élimination du médicament se produit par les reins, près de 85%. Par les reins, les moyens sont excrétés sous forme inchangée. Avec les selles, environ 6% de la dose administrée du médicament est excrétée. Dans les 168 heures qui suivent l’administration du médicament, la radioactivité totale est éliminée dans une proportion de 88 à 94% de la dose totale administrée.

Forme de libération et composants

Le médicament Dabigatran est disponible sous forme de capsule, de couleur opaque oblongue. Le corps de la capsule est de couleur crème et porte la marque de dosage "R 75" ou "R 110".

Au-dessus, une couverture de couleur bleu clair montre le symbolisme du fabricant Beringer Ingelheim. À l'intérieur des capsules, il y a des granulés jaunes.

1. Le composant principal est le dabigatran etexilate. Dans une capsule avec la marque "R75", sa teneur est 86,48 mg. Dans la capsule portant la marque "R110", sa teneur atteint 126,83 mg.
2. Des composants supplémentaires sont la gomme d'acacia, l'acide tartrique (de type à grains grossiers sous forme de cristaux ou de poudre), un faible taux d'hypromellose, de diméthicone, ainsi que de talc et d'hyprolose.
3. Les composants de la coque sont les suivants: carraghénane (E407), chlorure de potassium, dioxyde de titane (E171), carmin indigo (E132), jaune crépuscule crépuscule (E110), hypromellose, eau sous forme purifiée.

Champ d'application

Le dabigatran est prescrit dans les conditions suivantes:

• au cours du traitement prophylactique de la maladie thromboembolique veineuse chez les patients après une intervention chirurgicale orthopédique;
• pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux et de la maladie thromboembolique de l'évolution systémique;
• pour le traitement de la thrombose des veines profondes, ainsi que pour la maladie thromboembolique de l'artère pulmonaire, est utilisé comme traitement prophylactique pour réduire la mortalité dans ces pathologies;
• pour le traitement prophylactique de la maladie thrombotique des veines profondes avec cours récurrent.

Le médicament est dangereux: contre-indications et "effets secondaires"

Dabigatran a un grand nombre de contre-indications et d'effets secondaires possibles. Donc, ce médicament n'est pas recommandé pour une utilisation dans les situations suivantes:

• en présence d'insuffisance rénale avec sévère;
• lésions diverses des organes internes dues à des saignements abondants, ainsi qu’à des accidents vasculaires cérébraux de type hémorragique;
• la présence de saignements de l'espèce active, ainsi que la diathèse avec évolution hémorragique, des problèmes du processus d'homéostasie de type spontané ou induit par la pharmacologie;
• s'il existe un risque élevé d'hémorragie grave associé à des ulcères de l'estomac et de l'intestin dus à des processus et lésions néoplasiques malins, à une lésion récente du cerveau ou à la colonne vertébrale;
• si le patient a récemment subi une intervention chirurgicale au cerveau ou à la moelle épinière, ou une chirurgie ophtalmique;
• le patient a des antécédents d'hémorragie intracrânienne récente;
• s'il existe ou est soupçonné des varices oesophagiennes, la présence de troubles artério-veineux congénitaux, d'anévrismes vasculaires ou de grandes pathologies vasculaires intra-vertébrales ou intracérébrales;
• en violation du fonctionnement du foie et des reins;
• âge jusqu'à 18 ans;
• catégorie d'âge des personnes de 75 ans et plus;
• s'il y a une valve cardiaque prothétique;
• Hypersensibilité au composant actif.

En outre, le médicament doit être utilisé avec prudence pour les indications suivantes:

• avec un poids corporel inférieur à 50 kilogrammes;
• administration simultanée d'inhibiteurs avec une P-glycoprotéine;
• en présence de maladies congénitales ou acquises associées à une altération de la coagulation du sang;
• avec endocardite bactérienne;
• avec oesophagite, gastrite ou reflux gastro-oesophagien.

Effets secondaires

Parmi les effets secondaires figurent les états suivants:

• un état d'anémie et de thrombocytopénie;
• parfois des hématomes, des saignements abondants dus aux plaies, des saignements nasaux, une augmentation du débit sanguin de l'estomac et des intestins, des saignements rectaux, des saignements avec caractère hémorroïdaire, l'apparition d'un syndrome hémorragique de la peau, une hématurie, une hémarthrose peuvent survenir;
• fonction hépatique anormale;
• apparition d'une hyperbilirubinémie;
• parfois, l'hémoglobine et l'hématocrite peuvent diminuer.

Aucune étude n'a été menée pour déterminer si Dabigatran peut être utilisé pendant la grossesse. Néanmoins, de nombreux experts ne conseillent pas de prendre ce médicament aux femmes enceintes, car ses composants peuvent avoir un effet toxique sur le fœtus.

L'allaitement pendant le traitement avec l'aide du médicament devrait cesser. Des composants peuvent être incorporés au lait.

Comment utiliser le médicament: posologie et régime

Les capsules du médicament sont prises par voie orale. Par jour, vous devez prendre 1 ou 2 fois. Vous pouvez prendre, avant ou après les repas, les gélules lavées avec une petite quantité d’eau.

Comment retirer les gélules du blister:

• les capsules doivent être retirées du blister, la feuille se détache;
• Ne pas presser les capsules en aluminium;
• la feuille doit être retirée afin que vous puissiez ensuite retirer facilement la capsule.

Posologies en fonction du but de la thérapie et des risques associés:

• Dans le traitement prophylactique de la thrombose chez les patients après une chirurgie orthopédique, il est recommandé de prendre 220 mg du médicament 1 fois par 24 heures. Par jour pris 2 capsules de 110 mg.
• Dans le traitement prophylactique des accidents vasculaires cérébraux et de la thromboembolie avec une évolution systémique, le médicament est pris à une dose de 300 mg par jour. Toutes les 12 heures, vous devez prendre 2 gélules dosées à 75 mg. La thérapie se poursuit toute la vie.
• Pour la thrombose veineuse profonde et la maladie de l'artère pulmonaire, 300 mg du médicament doivent être pris par jour. Toutes les 12 heures, vous devez prendre 2 gélules d'un volume de 75 mg. La durée du traitement est de six mois.
• En cas de maladie thrombotique des veines profondes de nature récurrente, 300 mg du médicament doivent être pris par jour. Toutes les 12 heures, prenez 2 gélules d'un volume de 75 mg chacune. La thérapie dure toute la vie.

Nous vous recommandons d'étudier - les commentaires des experts

D'après les examens des médecins qui utilisent dans la pratique du Dabigatran.

Dabigatran ou Pradaksa est un anticoagulant efficace pour le traitement de la thrombose et des maladies thromboemboliques. Je crois que cet outil a un bon effet et apporte toujours un résultat positif.

Je prescris souvent à mes patients atteints de formes graves de thrombose veineuse profonde et de thromboembolie. Nombre d'entre eux notent que leur état de santé s'est nettement amélioré depuis les premiers jours d'utilisation. Cependant, ce médicament présente un grand nombre de contre-indications et d'effets secondaires pouvant entraîner des effets néfastes sur la santé.

Phlébologue Spécialiste

Je prescris souvent du dabigatran à mes patients. À mon avis, c'est l'un des traitements efficaces contre la thrombose et les maladies thromboemboliques.

Il facilite grandement le cours des formes aiguës de pathologies, réduit l'inflammation, la douleur. Néanmoins, ce médicament a de nombreuses contre-indications et effets secondaires, il doit donc être pris avec une extrême prudence et uniquement en fonction du témoignage du médecin.

Chef de l'unité de soins intensifs

De la pratique d'application

Les patients prennent le mot.

Après un examen complet par un phlébologue, on m'a diagnostiqué une thrombose veineuse profonde avec une évolution récurrente. Pour moi, le médecin m'a prescrit le médicament Dabigatran.

Par jour, je prends 300 mg de ce médicament. Le traitement dure toute la vie. Après avoir commencé à prendre ce médicament, mon état s'est beaucoup amélioré et la douleur et le malaise ont disparu.

Galina, 57 ans

J'ai déjà eu une thrombose et une thromboembolie. Après consultation et examen, le médecin prescrit pour prendre Dabigatran. Par jour, je prends 2 capsules à 110 mg. La durée du traitement est de 6 mois. Au cours de cette période, j'ai constaté des résultats positifs. Mon état s'est beaucoup amélioré, l'inflammation a disparu, les douleurs aiguës ont disparu. J'ai commencé à me sentir beaucoup plus facile.

Konstantin, 62 ans

Prix ​​mordants

Le prix d'un emballage de Dabigatran avec 60 gélules de 110 mg est d'environ 2800-3000 roubles, pour un emballage de 10 gélules de 75 mg à 100-1200 roubles et de 30 gélules à 150 mg de 1400-1700 roubles.

Analogues de Dabigatran, qui peuvent être remplacés par le médicament si nécessaire ou en l'absence de celui-ci dans l'ateca:

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Dabigatran etexilate *

LES MEDICAMENTS DES VACANCES RECEPTIVES SONT ADMIS A UN PATIENT UNIQUEMENT PAR UN MEDECIN. CETTE INSTRUCTION EST UNIQUEMENT POUR LES TRAVAILLEURS MÉDICAUX.

Description de la substance active Dabigatran etexilate / Dabigatrani etexilas.

Formule: C34H41N7O5, nom chimique: N - [[2 - [[4 - [[((hexyloxy) carbonyl] amino] iminométhyl] phényl] amino] méthyl] -1-méthyl-1H-benzimidazol-5-yl- Méthanesulfonate d'ester éthylique de l'N-pyridinyl-beta-alanine
Groupe pharmacologique: agents hématotropes / anticoagulants.
Action pharmacologique: anticoagulant, antithrombotique.

Propriétés pharmacologiques

Le dabigatran etexilate est un anticoagulant, un inhibiteur direct de la thrombine. Le dabigatran etexilate est un précurseur de faible poids moléculaire non actif sur le plan pharmacologique de la forme active du dabigatran. Lors de l'ingestion de dabigatran, l'étexilate est rapidement absorbé dans le tractus gastro-intestinal et, à la suite d'une hydrolyse catalysée par des estérases, il est transformé en dabigatran dans le plasma et le foie. Le dabigatran est le principal principe actif du sérum, qui inhibe de manière puissante, compétitive et réversible la thrombine. L'inhibition de l'activité de la thrombine (sérine protéase) empêche la formation d'un caillot sanguin, car la thrombine convertit le fibrinogène en fibrine lors du processus de cascade de la coagulation. Le dabigatran inhibe la thrombine se liant à la fibrine, la thrombine libre et l'agrégation plaquettaire induite par la thrombine. L'activité anticoagulante et l'effet antithrombotique du dabigatran ont été confirmés par des études expérimentales sur divers modèles de thrombose ex vivo et in vivo. Une relation directe entre la sévérité de l'effet anticoagulant et la concentration de dabigatran dans le sérum a été montrée. Dabigatran prolonge le temps de coagulation de l'écarine, le temps de thrombine, le temps de thromboplastine partielle activée.
Lorsque le médicament est pris par voie orale, une augmentation rapide liée à la dose de son contenu dans le sérum et de la surface sous la courbe concentration-temps est notée. La concentration maximale de dabigatran etexilate est atteinte en 30 à 120 minutes. Lorsque la concentration maximale est atteinte, les taux sériques de dabigatran diminuent de manière biexponentielle, la demi-vie finale est d'environ 11 heures. La demi-vie finale avec l'utilisation répétée du médicament est d'environ 12 à 14 heures. La demi-vie ne dépend pas de la dose. Si la fonction rénale est altérée, la demi-vie d'élimination est prolongée. La biodisponibilité absolue du dabigatran lors de la prise de dabigatran etexilate dans des gélules recouvertes d’hypromellose est d’environ 6,5%. L'alimentation n'affecte pas la biodisponibilité du médicament, mais le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale est augmenté de 2 heures. Le taux d'absorption du médicament est réduit lors de l'utilisation de dabigatran etexilate chez des patients 1 à 3 heures après la chirurgie. L'anesthésie, la parésie du tractus gastro-intestinal, la chirurgie peuvent jouer un rôle important dans le ralentissement de l'absorption du médicament. Habituellement, une diminution du taux d’absorption du médicament n’est observée que le jour de la chirurgie. Une absorption supplémentaire du dabigatran se produit rapidement, la concentration maximale est atteinte 2 heures après l'ingestion. Associé aux protéines plasmatiques de 34 à 35%. Le volume de distribution du dabigatran est de 60 à 70 litres. Le dabigatran etexilate en cours d'hydrolyse sous l'action de l'estérase se transforme rapidement et rapidement en dabigatran, qui est le principal métabolite actif du sérum sanguin. Après conjugaison du dabigatran, il se forme 4 isomères d'acylglucuronides actifs sur le plan pharmacologique: 1-0, 2-0, 3-0, 4-0. Les autres métabolites ne sont déterminés que par l’utilisation de méthodes très sensibles. Le dabigatran est excrété sous forme inchangée, principalement (85%) par les reins, 6% par les intestins. Au bout de 168 heures après l'administration du médicament radioactif marqué, 88 à 94% de la dose est éliminée de l'organisme. Patients âgés, les valeurs de l'aire sous la courbe de concentration sont le temps et la concentration maximale est supérieure de 40–60% et 25%, respectivement, à celle des adolescents. Ces changements sont associés à une diminution de la clairance de la créatinine liée à l'âge. Lorsque l'état fonctionnel des reins est perturbé, la surface sous la courbe de concentration - la durée et la demi-vie augmentent en fonction de la clairance de la créatinine.

Des indications

Traitement de la thromboembolie pulmonaire ou de la thrombose veineuse profonde et aiguë et prévention de la mort par ces maladies; prévention de la thromboembolie systémique, des accidents vasculaires cérébraux et de la réduction de la mortalité cardiovasculaire chez les patients atteints de fibrillation auriculaire; prévention de la thromboembolie veineuse chez les patients après une opération orthopédique; prévention de l'embolie pulmonaire et / ou des thromboses veineuses profondes récurrentes et des décès dus à ces maladies.

La méthode d'application du dabigatran etexilate et le dosage

Dabigatran etexilate est pris par voie orale. La dose quotidienne est de 110 à 300 mg, en fonction des preuves; le médicament est pris 1 à 2 fois par jour; Le schéma thérapeutique et la durée d'utilisation dépendent de la situation clinique et des indications. S'il est nécessaire de partager le dabigatran etexilate et les inhibiteurs actifs de la glycoprotéine P (quinidine, amiodarone, vérapamil), ainsi qu'une altération modérée de l'état fonctionnel des reins (avec clairance de la créatinine 30-50 ml / min), chez les patients de plus de 75 ans ou dans l'histoire sur le saignement gastro-intestinal devrait être ajusté le schéma posologique. Le passage de l'utilisation du dabigatran à l'administration parentérale d'anticoagulants et inversement, ainsi que de l'utilisation du dabigatran etexilate à la prise d'antagonistes de la vitamine K et inversement, devrait s'effectuer selon un régime particulier en fonction de la situation clinique et des indications.
Utilisez dabigatran etexilate avec prudence lorsque les conditions de vie présentent un risque accru de saignement. Lors de la prise de dabigatran etexilate, possibilité de saignement de n’importe quelle localisation. Une diminution de l'hémoglobine et / ou de l'hématocrite dans le sang, une diminution de la pression artérielle sont des raisons justifiant la recherche d'une source de saignement. Pour détecter une activité anticoagulante excessive du médicament, il est nécessaire d’appliquer des tests afin de déterminer le temps de coagulation de la thrombine ou de l’écarinov. Lorsque ces tests ne sont pas disponibles, il est nécessaire d’utiliser un test pour déterminer le temps de thromboplastine partielle activée.
La réception dabigatran etexilate doit être annulée avec le développement d’une insuffisance rénale aiguë.
Réduction de la fonction rénale (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml / min), chez les personnes de plus de 75 ans, l’utilisation combinée d’un inhibiteur de la glycoprotéine P peut entraîner une augmentation du taux sérique du médicament. La présence de ces facteurs (même un seul) peut augmenter le risque de saignement.
Il n'est pas recommandé d'utiliser la dronédarone et le dabigatran ensemble.
L'utilisation conjointe de dabigatran etexilate et des médicaments suivants peut augmenter le risque de saignement: dérivés de l'héparine, héparine non fractionnée (à l'exception des doses nécessaires au maintien de la perméabilité du cathéter artériel ou veineux), fondaparinux sodique, héparines de bas poids moléculaire, bloqueurs de la glycoprotéine GP IIb et inhibiteurs diététiques., ticagrélor, dextran, ticlopidine, rivaroxaban, inhibiteurs de la P-glycoprotéine (tacrolimus, itraconazole, cyclosporine, nelfinavir, ritonavi Saquinavir), les antagonistes de la vitamine K, d'autres anticoagulants, des antiagrégants plaquettaires (y compris l'aspirine et le clopidogrel), les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens, inhibiteurs de la recapture de la sérotonine.
Avec un risque accru de saignement (par exemple, traumatisme important récent, biopsie, endocardite bactérienne), il est nécessaire de surveiller l'état du patient pour détecter rapidement les signes de saignement.
L'utilisation d'agents fibrinolytiques ne peut être envisagée qu'aux valeurs normales de thrombine, le temps de coagulation ekarinovogo, le temps de thromboplastine partielle activée.
Les patients qui reçoivent le médicament augmentent le risque de saignement lors d'interventions invasives ou d'opérations chirurgicales. Par conséquent, le dabigatran etexilate devrait être supprimé au moins un jour avant leur exploitation. Avant de réaliser des opérations extensives nécessitant une hémostase complète, ou chez les patients présentant un risque accru de saignement, le médicament doit être interrompu 2 à 4 jours avant la chirurgie. Vous devez savoir que la clairance de dabigatran peut être prolongée en cas d'insuffisance rénale. Le dabigatran etexilate est contre-indiqué en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min), mais si le médicament est toujours utilisé, il doit être annulé au moins 5 jours avant la chirurgie. La réception de dabigatran etexilate doit être interrompue temporairement pendant une intervention chirurgicale d'urgence. Il est recommandé d’effectuer une intervention chirurgicale au plus tôt 12 heures après la dernière dose de dabigatran etexilate, s’il existe une telle possibilité. Le risque de saignement augmente si la chirurgie ne peut être différée. Dans ce cas, évaluez le rapport entre le besoin d’intervention d’urgence et le risque de saignement.
Des procédures telles que l'anesthésie de la colonne vertébrale peuvent également nécessiter la restauration complète de l'hémostase. Avec une ponction médullaire répétée ou traumatique et l'utilisation prolongée d'un cathéter épidural, le risque de développer un hématome épidural ou un saignement de la colonne vertébrale peut augmenter. La première dose du médicament ne doit pas être utilisée avant 2 heures après le retrait du cathéter. Les patients doivent être surveillés afin d'éliminer les symptômes neurologiques pouvant être causés par un hématome épidural ou un saignement de la colonne vertébrale.
Utilisez dabigatran etexilate avec prudence pour les conducteurs de véhicules et les personnes exerçant une activité professionnelle associées à une augmentation de la concentration et de la vitesse psychomotrice.

Contre-indications

L'hypersensibilité; diathèse hémorragique; saignement actif cliniquement significatif; altération de l'hémostase spontanée ou induite par un traitement pharmacologique; insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min); lésion organique résultant d'un saignement cliniquement significatif (y compris accident vasculaire cérébral hémorragique dans les six mois précédant le début du traitement); la présence de tumeurs malignes avec un risque élevé de saignement; risque important d'hémorragie majeure due à une ulcération récente ou déjà existante du tractus gastro-intestinal; chirurgie récente de la colonne vertébrale ou du cerveau ou chirurgie ophtalmique, récente hémorragie intracrânienne, lésion récente de la moelle épinière ou du cerveau; défauts artério-veineux congénitaux; anévrismes vasculaires ou troubles vasculaires intracérébraux ou intra-vertébraux importants; suspicion ou présence de varices de l'œsophage; partage de kétoconazole à usage systémique, itraconazole, cyclosporine, dronédarone, tacrolimus; l’utilisation de tout autre anticoagulant, y compris les héparines de bas poids moléculaire (daltéparine, énoxaparine et autres), l’héparine non fractionnée, les anticoagulants oraux (rivaroxaban, warfarine, apixaban et autres), les dérivés de l’héparine (fondaparinux et autres), sauf pour des raisons de sécurité dans le cas où l’héparine non fractionnée est utilisée à des doses nécessaires au maintien du cathéter artériel ou veineux central; la présence d'une valve cardiaque prothétique; altération de la fonction hépatique et pathologie hépatique pouvant affecter la survie; jusqu'à 18 ans (il n'y a pas de données cliniques).

Restrictions sur l'utilisation de

Affections augmentant le risque de saignement: fonction rénale modérément réduite (clairance de la créatinine 30–50 ml / min), 75 ans et plus, partage d'inhibiteurs de la glycoprotéine P (autres que ceux indiqués dans les contre-indications), maladies congénitales ou acquises du système de coagulation sanguine, poids corporel inférieur à 50 kg, thrombocytopénie ou dysfonctionnements plaquettaires, administration concomitante d'acide acétylsalicylique, de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens, d'inhibiteurs sélectifs du reuptake de la sérotonine le pidogrel, des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la noradrénaline, ainsi que d'autres médicaments dont l'utilisation peut perturber l'hémostase; endocardite bactérienne, traumatisme extensif récent ou biopsie, gastrite, œsophagite ou reflux gastro-œsophagien.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Les données sur l'utilisation du dabigatran etexilate pendant la grossesse ne sont pas disponibles. Risque inconnu chez l'homme. Les effets négatifs sur le développement postnatal des nouveau-nés ou la fertilité dans les études expérimentales n'ont pas été établis. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception fiables afin d’exclure l’apparition de la grossesse pendant le traitement médicamenteux. En cas de grossesse, l’utilisation du médicament doit être interrompue, sauf dans les cas où le bénéfice escompté pour la mère est supérieur au risque potentiel pour le fœtus. Au moment du traitement par l'étexilate de dabigatran, l'allaitement doit être interrompu.

Effets secondaires de dabigatran etexilate

Sang et système circulatoire: thrombocytopénie, anémie, saignements, hématomes, saignements de la plaie.
Système nerveux: saignement intracrânien.
Système immunitaire: réactions d'hypersensibilité, notamment éruption cutanée, prurit, urticaire, bronchospasme.
Système digestif: saignement rectal, saignements gastronomiques fonction hépatique.
Système respiratoire: hémoptysie, saignements de nez.
Système musculo-squelettique: hémarthrose.
Système urogénital: hématurie, saignement urogénital.
Peau et tissus sous-cutanés: syndrome hémorragique de la peau.
Dommages, toxicité et complications résultant des procédures: saignement du site d'insertion du cathéter, du saignement du site d'injection, du saignement du site d'accès chirurgical, hématome post-traumatique, saignement après le traitement de la plaie, hématome après le traitement de la plaie, sécrétion de la plaie, écoulement de la plaie après les procédures, anémie postopératoire, drainage de la plaie, drainage après traitement de la plaie.

Interaction dabigatran etexilate avec d'autres substances

L’utilisation simultanée de dabigatran etexilate et de médicaments (y compris des antagonistes de la vitamine K), agissant sur les processus de coagulation ou sur l’hémostase, peut considérablement augmenter le risque de saignement.
Le dabigatran etexilate est un substrat de la glycoprotéine P, une molécule de transport. L’utilisation combinée d’inhibiteurs de la P-glycoprotéine (vérapamil, amiodarone, dronédarone, quinidine, clarithromycine, kétoconazole à usage systémique, ulipristal, ticagrélor, tacrolimus, cyclosporine) augmente le taux de dabigatran dans le sérum.
Le dabigatran etexilate n’est pas un inhibiteur cliniquement significatif de la glycoprotéine P. Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée lors du partage de dabigatran etexilate et de digoxine, qui est un substrat de la P-glycoprotéine. Le vandétanib, dont l'excrétion se produit avec la participation du transporteur de la P-glycoprotéine, peut augmenter la concentration plasmatique de dabigatran etexilate.
Il est nécessaire d'éviter de partager le dabigatran etexilate avec des inducteurs de la P-glycoprotéine (rifampicine, carbamazépine, millepertuis et autres), car l'effet du dabigatran est réduit.
Lors du partage de dabigatran etexilate et d'acide acétylsalicylique, le clopidogrel augmente le risque de saignement.
Le pantoprazole et d’autres inhibiteurs de la pompe à protons réduisent l’aire sous la courbe de concentration - le temps de dabigatran etexilate.

Surdose

Une surdose de dabigatran etexilate peut entraîner des complications hémorragiques. L'abolition de la drogue, conduisant un traitement symptomatique; il est recommandé d'assurer une diurèse adéquate; procéder à la reconstitution du volume sanguin circulant et à l'hémostase chirurgicale; transfusion de plasma frais congelé ou utilisation de sang total frais est possible; le facteur VIIa recombinant ou les concentrés II, IX ou X, des facteurs de coagulation ou des concentrés du complexe prothrombine activé peuvent être utilisés; en cas de thrombocytopénie, l’utilisation de la masse plaquettaire peut être envisagée; le médicament peut être éliminé pendant l'hémodialyse, mais l'expérience clinique de la dialyse en cas de surdosage est limitée; antidote spécifique est absent.

Dabigatran etexilate (Dabigatran etexilate)

Le contenu

Formule structurelle

Nom russe

Nom latin de la substance Dabigatran etexilate

Nom chimique

Ethyle 3-<[(2-<[(4-phényl) amino] méthyl> -1-méthyl-1H-benzimidazol-5-yl) carbonyl] (pyridin-2-yl-amino) propanoate (sous forme de mésylate)

Formule brute

Groupe pharmacologique de substance Dabigatran etexilate

Classification nosologique (CIM-10)

Code CAS

Caractéristiques de la substance Dabigatran etexilate

Inhibiteur direct de la thrombine.

Mésilate de dabigatran etexilate - de poudre jaune-blanche à jaune. La solution saturée dans l’eau a une solubilité de 1,8 mg / ml. Facilement soluble dans le méthanol, légèrement soluble dans l'éthanol et faiblement soluble dans l'isopropanol. Poids moléculaire - 723,86 (mésylate); 627,75 (base).

Pharmacologie

Le dabigatran etexilate est un précurseur non actif du point de vue pharmacologique et de faible poids moléculaire de la forme active du dabigatran. Après l'ingestion de dabigatran, l'étexilate est rapidement absorbé dans le tractus gastro-intestinal et est transformé en dabigatran par hydrolyse, catalysée par des estérases, dans le foie et le plasma sanguin. Le dabigatran est un puissant inhibiteur direct de la thrombine, réversible et compétitif, et le principal principe actif du plasma sanguin. Comme la thrombine (sérine protéase) convertit le fibrinogène en fibrine pendant la coagulation, l'inhibition de l'activité de la thrombine empêche la formation de thrombus. Le dabigatran exerce un effet inhibiteur sur la thrombine libre, la thrombine liée à un caillot de fibrine et l’agrégation plaquettaire induite par la thrombine. Lors d'études expérimentales sur divers modèles de thrombose in vivo et ex vivo, l'effet antithrombotique et l'activité anticoagulante du dabigatran après une administration iv et du dabigatran etexilate ont été confirmés après une administration orale. Une corrélation directe entre la concentration de dabigatran dans le plasma sanguin et la sévérité de l'effet anticoagulant a été établie. Dabigatran allonge le temps de coagulation (EVS) et le temps de thrombine (TV) de l'APTT, du temps de coagulation ekarinovo.

Prévention de la thromboembolie veineuse (TEV) après endoprothèse de grosses articulations

Les résultats des études cliniques menées chez des patients opérés orthopédiques - arthroplastie du genou et de la hanche - ont confirmé la rétention des paramètres de l'hémostase et l'équivalence de 75 ou 110 mg de dabigatran etexilate 1 à 4 heures après l'intervention et de la dose d'entretien subséquente de 150 ou 220 mg une fois par jour 6 à 10 jours (avec intervention chirurgicale au genou) et 28 à 35 jours (articulation de la hanche) comparés à l’énoxaparine sodique à une dose de 40 mg 1 fois par jour, utilisée le jour avant et après la chirurgie.

L’équivalence de l’effet antithrombotique du dabigatran etexilate a été démontrée lorsque 150 ou 220 mg étaient utilisés par rapport à l’énoxaparine sodique à une dose de 40 mg par jour lors de l’évaluation du critère principal, qui englobe tous les cas de TEV et la mortalité toutes causes confondues.

Prévention des accidents vasculaires cérébraux et de la thromboembolie systémique chez les patients atteints de fibrillation auriculaire

Après une utilisation longue, en moyenne 20 mois environ, chez les patients présentant une fibrillation auriculaire et un risque modéré ou élevé d'accident vasculaire cérébral ou de thromboembolie systémique, il a été démontré que le dabigatran etexilate à une dose de 110 mg, administré 2 fois par jour, n'était pas inférieur à la warfarine thromboembolie chez les patients atteints de fibrillation auriculaire; également dans le groupe dabigatran, une réduction du risque de saignement intracrânien et des taux de saignement généraux a été observée. L'utilisation d'une dose plus élevée (150 mg 2 fois par jour) a considérablement réduit le risque d'accident vasculaire cérébral ischémique et hémorragique, la mortalité cardiovasculaire, les saignements intracrâniens et la fréquence globale des saignements par rapport à la warfarine. La dose plus faible de dabigatran était caractérisée par un risque significativement plus faible d'hémorragie majeure par rapport à la warfarine.

L'effet clinique net a été évalué en déterminant le point final combiné, y compris l'incidence d'accident vasculaire cérébral, de thromboembolie systémique, de thromboembolie pulmonaire, d'infarctus aigu du myocarde, de mortalité cardiovasculaire et d'hémorragie majeure.

L'incidence annuelle de ces événements chez les patients recevant du dabigatran etexilate était inférieure à celle des patients recevant de la warfarine.

Des modifications des paramètres de laboratoire de la fonction hépatique chez les patients traités par dabigatran etexilate ont été observées à une fréquence comparable ou inférieure par rapport aux patients recevant la warfarine.

Prévention de la thromboembolie chez les patients porteurs de valves cardiaques prothétiques

Lors d'études cliniques de phase II sur l'utilisation du dabigatran et de la warfarine chez des patients subissant une intervention chirurgicale en vue de remplacer la valvule cardiaque par une prothèse mécanique (opérations récentes et chirurgies pratiquées il y a plus de 3 mois), une augmentation de l'incidence de thromboembolie et de saignement total a été détectée (principalement en raison d'un saignement mineur ) chez les patients recevant du dabigatran etexilate. Au début de la période postopératoire, les saignements majeurs étaient principalement caractérisés par un épanchement hémorragique du péricarde, en particulier chez les patients à qui le dabigatran etexilate avait été prescrit au début (le 3e jour) après le remplacement chirurgical des valvules cardiaques.

Complications thromboemboliques et saignements chez les patients porteurs de valves cardiaques prothétiques

L'innocuité et l'efficacité du dabigatran etexilate ont été évaluées dans le cadre de l'étude RE-ALIGN, au cours de laquelle des patients porteurs de valvules cardiaques prothétiques mécaniques bicuspides (implantés récemment ou implantés plus de 3 mois avant l'inclusion des patients dans l'étude) ont été randomisés pour recevoir de la warfarine ou du dabigatran etexilate à des doses de 150, 220 ou 300 mg deux fois par jour. L’étude RE-ALIGN a été arrêtée précocement en raison d’une incidence plus élevée de thromboembolie (thrombose valvulaire, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire et infarctus du myocarde) et de saignements majeurs (principalement des épanchements péricardiques postopératoires nécessitant une intervention visant à rétablir l’équilibre hémodynamique) chez les groupes traités avec le dabigatran groupe de traitement warfarin. Ces saignements et complications thromboemboliques ont été observés à la fois chez les patients qui ont commencé à prendre du dabigatran etexilate dans les trois jours suivant la chirurgie d'implantation d'une valve mécanique et chez les patients chez lesquels des valves ont été implantées plus de 3 mois avant d'être incluses dans l'étude. À cet égard, l’utilisation de dabigatran etexilate est contre-indiquée chez les patients porteurs de prothèses valvulaires (voir «Contre-indications»).

L'utilisation de dabigatran etexilate pour la prévention des complications thromboemboliques chez les patients atteints de fibrillation auriculaire ou en présence d'autres formes de cardiopathie valvulaire, y compris la présence d'une bioprothèse de valvule cardiaque, n'a pas été étudiée et n'est pas recommandée.

Traitement de la thrombose veineuse profonde aiguë (TVP) et / ou de la thromboembolie pulmonaire (PE) et prévention des décès causés par ces maladies

Les résultats des études cliniques menées chez des patients présentant une VTH et / ou une embolie pulmonaire aiguë ayant initialement reçu un traitement parentéral pendant au moins 5 jours ont confirmé que le dabigatran etexilate à une dose de 150 mg, administrée 2 fois par jour, n’était pas inférieur à la warfarine en termes d’efficacité la fréquence des VTH symptomatiques et / ou des embolies pulmonaires récurrentes et des décès dus à ces maladies au cours de la période de traitement de 6 mois. Chez les patients traités par le dabigatran etexilate, les saignements ont été observés beaucoup moins souvent que chez les patients traités par la warfarine.

L'incidence de l'infarctus du myocarde dans toutes les études en cours sur la TEV dans tous les groupes de traitement était faible.

Indicateurs de la fonction hépatique. Dans les études utilisant des médicaments de comparaison actifs, des modifications possibles des paramètres de la fonction hépatique sont survenues chez les patients traités par le dabigatran etexilate, avec une fréquence comparable ou inférieure à celle des patients traités par la warfarine. Dans l'étude avec le placebo, il n'y avait pas de différence significative dans les changements d'indicateurs de la fonction hépatique, éventuellement de signification clinique, entre les groupes utilisant le dabigatran et le placebo.

Prévention des THV et / ou des embolies pulmonaires récurrentes et des décès causés par ces maladies

Les résultats d'une étude clinique chez des patients atteints de TVP et d'EP récurrents, traités par anticoagulants pendant 3 à 12 mois et devant le poursuivre, ont confirmé que le traitement par le dabigatran etexilate à la dose de 150 mg deux fois par jour n'était pas inférieur à l'effet thérapeutique de la warfarine (p = 0,0135). Chez les patients traités par le dabigatran etexilate, les saignements ont été observés beaucoup moins souvent que chez les patients traités par la warfarine.

Dans une étude comparant le dabigatran etexilate à un placebo chez des patients recevant déjà des antagonistes de la vitamine K depuis 6 à 18 mois, il a été constaté que le dabigatran était supérieur au placebo dans la prévention des TVP / PELA symptomatiques récidivantes, y compris des décès de cause inconnue; réduction du risque pour la période de traitement était de 92% (p 80 ml / min.

Lors de l'utilisation de l'hémodialyse chez des patients sans fibrillation auriculaire, il a été constaté que la quantité de médicament excrétée était proportionnelle à la vitesse du flux sanguin. Durée de la dialyse, à un débit de dialysat de 700 ml / min. était de 4 h et le débit sanguin était de 200 ml / min ou de 350 à 390 ml / min. Cela a abouti à l'élimination, respectivement, des concentrations de dabigatran libre et total de 50 et 60%. L'activité anticoagulante du dabigatran diminuant avec la diminution des concentrations plasmatiques, la relation entre PK et PD ne changeait pas.

Dysfonctionnement du foie. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (7–9 points sur l’échelle de Child-Pugh), la concentration de dabigatran dans le plasma sanguin n’a pas changé par rapport aux patients sans insuffisance hépatique.

Poids du corps Dans les études, les concentrations basales de dabigatran chez les patients pesant plus de 100 kg étaient environ 20% plus basses que chez les patients pesant de 50 à 100 kg. Le poids corporel de la plupart des patients (80,8%) était ≥ 50-12 mois chez 4936, 4939 et 5193 patients,> 24 mois chez 2387, 2405 et 2470 patients, avec une exposition moyenne de 20,5; 20,3 et 21,3 mois, total années-personnes 10 242; 10 261 et 10 659.

Cessation de l'usage de drogues dans l'étude RE-LY

La fréquence des effets indésirables conduisant à l'arrêt du traitement était de 21% pour ceux traités par dabigatran etexilate à la dose de 150 mg et de 16% pour ceux traités par la warfarine. Les réactions indésirables les plus fréquentes ayant conduit à l’arrêt du dabigatran etexilate ont été des saignements et des troubles gastro-intestinaux (dyspepsie, nausées, douleurs abdominales hautes, saignements gastro-intestinaux, diarrhée).

Les informations sur la posologie de 110 mg de dabigatran etexilate sont limitées car l'utilisation de cette dose n'est pas approuvée pour cette indication.

Vous trouverez ci-dessous des données sur l'incidence des saignements majeurs au cours de la période de traitement dans l'étude RE-LY. Les saignements abondants sont définis comme des saignements accompagnés d'un ou de plusieurs des symptômes suivants: diminution du taux d'hémoglobine ≥ 2 g / dL, transfusion d'au moins 2 unités de globules rouges, saignements dans une zone vitale ou avec issue fatale. Les hémorragies intracrâniennes comprenaient les hémorragies intracérébrale (AVC hémorragique), subarachnoïdienne et sous-durale.

Cas confirmés d'hémorragie majeure chez le patient 1 pendant la période de traitement

A côté du titre, le nombre de patients chez lesquels un saignement important a été enregistré lors de la prise de dabigatran etexilate à une dose de 150 mg était indiqué; entre parenthèses - la fréquence de ce saignement en pourcentage par 100 années-personnes (%) 2; séparés par des virgules - données similaires dans le groupe de patients utilisant la warfarine; ci-après, le rapport de risque dabigatran etexilate / warfarine (IC à 95%).

Dabigatran etexilate à une dose de 150 mg a été pris par 6059 patients, warfarine - 5998 patients.

Saignement majeur 3: 350 (3,47), 374 (3,58), 0,97 (0,84; 1,12).

Hémorragie intracrânienne 4: 23 (0,22), 82 (0,77), 0,29 (0,18; 0,46).

- AVC hémorragique 5: 6 (0,06), 40 (0,37), 0,16 (0,07; 0,37).

- Autres types d'hémorragie intracrânienne: 17 (0,17), 46 (0,43), 0,38 (0,22; 0,67).

Saignements gastro-intestinaux: 162 (1,59), 111 (1,05), 1,51 (1,19; 1,92).

Saignements mortels 6: 7 (0,07), 16 (0,15), 0,45 (0,19; 1,1).

- Hémorragie intracrânienne: 3 (0,03), 9 (0,08), 0,35 (0,09; 1,28).

- Saignements extracrâniens 7: 4 (0,04), 7 (0,07), 0,59 (0,17; 2,02).

1 Patients en cours de traitement ou 2 jours après l’arrêt de l’étude. Les cas d'hémorragie majeure dans chaque sous-catégorie ont été comptés une fois pour un patient, mais les patients peuvent avoir des saignements appartenant à plusieurs sous-catégories.

2 Fréquence annuelle des événements pour 100 années-patients = 100 × nombre de participants à l'événement / personnes-années. Les années-personnes ont été définies comme le nombre cumulé de jours écoulés entre la première dose du médicament et le jour du début de l'événement, le jour de la dernière dose du médicament + 2, la date du décès (toute date arrivée en premier) chez tous les patients traités, divisé par 365,25. Dans le cas d’événements répétés de la même catégorie, le premier événement a été pris en compte.

3 Défini comme un saignement, accompagné d'un ou de plusieurs des symptômes suivants: diminution du taux d'hémoglobine ≥ 2 g / dl, transfusion d'au moins 2 unités de globules rouges, saignement dans une zone vitale ou avec issue fatale.

4 Les hémorragies intracrâniennes comprenaient les hémorragies intracérébrale (AVC hémorragique), subarachnoïdienne et sous-durale.

5 Selon les résultats de l'analyse effectuée pendant le traitement sur la base de la sécurité dans la population.

6 Saignements mortels: saignements abondants confirmés, tels que définis ci-dessus, avec indication par le chercheur de l'issue fatale, dont les saignements étaient la principale cause.

7 Saignements mortels extracrâniens: saignements abondants, tels que définis ci-dessus, et déclaration du décès, dont la cause principale était des saignements, mais sans les symptômes d'hémorragie intracrânienne basés sur l'évaluation clinique du chercheur.

Un saignement gastro-intestinal supérieur a été observé chez les patients traités par dabigatran etexilate à une dose de 150 mg par rapport à ceux traités par la warfarine (6,6% contre 4,2%, respectivement).

Le risque d'hémorragie majeure était similaire lors de la prise de dabigatran etexilate à une dose de 150 mg et de warfarine dans tous les sous-groupes principaux définis par les caractéristiques initiales, à l'exception de l'âge où la fréquence des saignements majeurs était plus importante lors de la prise de dabigatran etexilate (rapport de risque 1.2; 95 % IC: 1 à 1,5) pour les patients de 75 ans et plus.

Effets indésirables gastro-intestinaux

Les patients ayant reçu du dabigatran etexilate à une dose de 150 mg ont présenté une incidence plus élevée d’effets indésirables gastro-intestinaux (35% contre 24% des patients traités par la warfarine). Celles-ci étaient généralement une dyspepsie (y compris douleur abdominale supérieure, douleur abdominale, gêne abdominale et gêne épigastrique) et des symptômes de type gastrite (y compris RGO, œsophagite, gastrite érosive, hémorragie gastrique, gastrite hémorragique, gastrite hémorragique, ulcère GIT).

Dans l'étude RE-LY, une hypersensibilité à des médicaments (y compris l'urticaire, une éruption cutanée et un prurit), un œdème allergique, une réaction anaphylactique et un choc anaphylactique ont été rapportés chez 3 patients.

Dabigatran etexilate à une dose de 150 mg a pris 2553 patients, warfarin - 2554 patients.

Saignements majeurs 1: 37 (1,4), 51 (2), 0,73 (0,48; 1,11).

- Saignement mortel: 1 (0,04), 2 (0,1).

- Saignements dans la région vitale ou dans l’organe: 7 (0,3), 15 (0,6).

- Réduction du taux d'Hb> 2 g / dL ou d'une transfusion d'au moins 2 unités de sang total ou de globules rouges: 32 (1,3), 38 (1,5).

Saignements abondants dans diverses zones 2

- Intracrânienne: 2 (0,1), 5 (0,2).

- Rétropéritonéal: 2 (0,1), 1 (0,04).

- Intra-articulaire: 2 (0,1), 4 (0,2).

- Intramusculaire: 2 (0,1), 6 (0,2).

- Appareil digestif: 15 (0,6), 14 (0,5).

- Uro-génital: 7 (0,3), 14 (0,5).

- Autres: 8 (0,3), 8 (0,3).

Saignements cliniquement significatifs, non liés à une atteinte importante: 101 (4), 170 (6,7), 0,58 (0,46; 0,75).

Tout saignement: 411 (16,1), 567 (22,7), 0,7 (0,61; 0,79).

Remarque: un cas de saignement abondant peut répondre à plus d'un critère.

1 Patients présentant au moins un épisode de saignement majeur.

2 La zone de saignement est indiquée par l'évaluateur. Les patients peuvent avoir des saignements dans plus d'un endroit.

2 intervalle de confiance.

La fréquence des saignements gastro-intestinaux chez les patients traités par dabigatran etexilate à une dose de 150 mg était de 3,1% (2,4% avec la warfarine).

Les études RE-MEDY et RE-SONATE ont fourni des informations sur la sécurité d'utilisation de dabigatran etexilate dans la réduction du risque de TVP et d'EP récurrentes.

L’étude RE-MEDY est un essai contrôlé actif (warfarine) dans laquelle 1430 patients qui avaient déjà reçu un traitement anticoagulant par voie orale pendant 3 à 12 mois ont reçu du dabigatran etexilate à une dose de 150 mg deux fois par jour. Chez les patients inclus dans l’étude RE-MEDY, la durée du traitement combiné a été jusqu’à> 3 ans, l’exposition moyenne étant de 473 jours.

Ce qui suit est une étude de RE-MEDY sur la fréquence des saignements.

En plus du nom, le nombre de patients chez lesquels, tout en recevant du dabigatran etexilate à une dose de 150 mg deux fois par jour, des saignements ont été enregistrés a été indiqué; entre parenthèses - la fréquence de ce saignement en pourcentage; séparés par des virgules - données similaires dans le groupe de patients utilisant la warfarine; ci-après, le ratio de risque (IC à 95%) 3.

Dabigatran etexilate à une dose de 150 mg a été pris chez 1430 patients, warfarine - 1426 patients.

Saignements majeurs 1: 13 (0,9), 25 (1,8), 0,54 (0,25; 1,16).

- Saignement mortel: 0, 1 (0,1).

- Saignement dans la région vitale ou dans un organe: 7 (0,5), 11 (0,8).

- Réduction du taux d'hémoglobine ≥ 2 g / dL ou de la transfusion ≥ 2 unités de sang total ou de globules rouges: 7 (0,5), 16 (1,1).

Saignement abondant dans diverses zones 2.

- Intracrânienne: 2 (0,1), 4 (0,3).

- Intraoculaire: 4 (0,3), 2 (0,1).

- Rétropéritonéal: 0, 1 (0,1).

- Intra-articulaire: 0, 2 (0,1).

- Intramusculaire: 0, 4 (0,3).

- Appareil digestif: 4 (0,3), 8 (0,6).

- Urogénital: 1 (0,1), 1 (0,1).

- Autre: 2 (0,1), 4 (0,3).

Saignements cliniquement significatifs, non liés à une atteinte importante: 71 (5), 125 (8,8), 0,56 (0,42; 0,75).

Tout saignement: 278 (19,4), 373 (26,2), 0,71 (0,61; 0,83).

Remarque: un cas de saignement abondant peut répondre à plus d'un critère.

1 Patients présentant au moins un épisode de saignement majeur.

2 La zone de saignement est indiquée par l'évaluateur. Les patients peuvent avoir des saignements dans plus d'un endroit.

3 intervalle de confiance.

Dans l'étude RE-MEDY, la fréquence des saignements gastro-intestinaux chez les patients traités par le dabigatran etexilate à une dose de 150 mg était de 3,1% (versus 2,2% avec la warfarine).

RE-SONATE est une étude contrôlée par placebo dans laquelle 684 patients ont reçu du dabigatran etexilate à une dose de 150 mg deux fois par jour après un traitement anticoagulant oral de 6 à 18 mois. Chez les patients inclus dans l'étude RE-SONATE, la durée du traitement combiné allait jusqu'à 9 mois et la valeur d'exposition moyenne était de 165 jours.

Ce qui suit est une étude de RE-SONATE sur la fréquence des saignements.

En plus du nom, le nombre de patients chez lesquels, tout en recevant du dabigatran etexilate à une dose de 150 mg deux fois par jour, des saignements a été enregistré, entre parenthèses est le pourcentage de ce saignement en pourcentage, suivi par une virgule - données similaires dans le groupe de patients ayant utilisé la warfarine, puis - rapport de risque (IC 95%) 3.

Dabigatran etexilate à une dose de 150 mg a pris 684 patients, warfarin - 659 patients.

Saignements majeurs 1: 2 (0,3), 0.

Saignement dans la région vitale ou dans un organe: 0, 0.

Appareil digestif: 2 (0,3), 0.

Saignements cliniquement significatifs, non liés à une atteinte importante: 34 (5), 13 (2), 2,54 (1,34; 4,82).

Tout saignement: 72 (10,5), 40 (6,1), 1,77 (1,2; 2,61).

Remarque: un cas de saignement abondant peut répondre à plus d'un critère.

1 Patients présentant au moins un épisode de saignement majeur.

2 La zone de saignement est indiquée par l'évaluateur. Les patients peuvent avoir des saignements dans plus d'un endroit.

3 intervalle de confiance.

Dans l'étude RE-SONATE, l'incidence de tout saignement gastro-intestinal chez les patients recevant du dabigatran etexilate à une dose de 150 mg était de 0,7% (0,3% par rapport au placebo).

Cas cliniques d'infarctus du myocarde

Dans les études contrôlées actives chez les patients atteints de TEV, une incidence plus élevée d'infarctus du myocarde cliniquement significatif a été enregistrée chez les patients recevant du dabigatran etexilate [20 (0,66 pour 100 années-patients)] par rapport à ceux recevant de la warfarine [5 (0,17 pour 100 années-patients)]. Dans une étude contrôlée par placebo, une incidence similaire d'infarctus du myocarde cliniquement significatif non mortel et fatal a été enregistrée chez les patients traités par dabigatran etexilate [1 (0,32 pour 100 années-patients)] et par ceux recevant un placebo [1 (0,34 pour cent). 100 années-patients)].

Effets indésirables gastro-intestinaux

Dans quatre études de base, les patients recevant du dabigatran etexilate à une dose de 150 mg ont présenté une fréquence similaire d’effets indésirables gastro-intestinaux (24,7% contre 22,7% chez ceux recevant de la warfarine). On a observé une dyspepsie (y compris des douleurs dans le haut de l'abdomen, des douleurs abdominales, une gêne abdominale et une gêne épigastrique) chez 7,5% des patients traités par le dabigatran etexilate contre 5,5% lors de la prise de warfarine, des symptômes de type gastrite (y compris la gastrite, le GERD, l'œsophagite). hémorragie et gastrite érosives) ont été observés dans 3% des cas contre 1,7%, respectivement.

Dans 4 études de base, une hypersensibilité à des médicaments (y compris l'urticaire, une éruption cutanée et un prurit), un œdème allergique, une réaction anaphylactique et un choc anaphylactique ont été observés chez 0,1% des patients traités par le dabigatran etexilate.

Prévention de la TVP et de l'HPE après une prothèse articulaire de la hanche

Dans deux études à double insu, randomisées et contrôlées sur l'actif, portant sur le dabigatran etexilate (RE-NOVATE et RE-NOVATE II), on comptait 5 476 patients. Les caractéristiques démographiques étaient similaires entre les études et entre les groupes de traitement dans ces études. Environ 45,3% des patients étaient des hommes, l’âge moyen était de 63,2 ans. La plupart des patients étaient de race blanche (96,1%), mongoloïde à 3,6% et négroïde à 0,3%, avec une créatinine de Cl moyenne de 92 ml / min.

Cas de saignements dans les études RE-NOVATE et RE-NOVATE II ont été classés comme des saignements majeurs s’ils répondaient à au moins un des critères suivants: saignement fatal; saignement symptomatique dans une région vitale ou un organe (saignement intraoculaire, intracrânien, intraspinal ou rétropéritonéal); saignement entraînant une diminution du taux d'Hb d'au moins 2 g / dL (1,24 mmol / L) ou plus; entraînant la transfusion d'au moins 2 unités de sang total ou de globules rouges; nécessitant l'arrêt du traitement; provoquant une réopération.

Dans l'étude RE-NOVATE, destinée à évaluer l'efficacité du dabigatran etexilate dans la prévention de la TVP et de l'EP, chez les patients subissant une arthroplastie de la hanche, le dabigatran etexilate a été comparé à 75 mg par voie orale 1 à 4 heures après la chirurgie, puis à 150 mg une fois par jour, dabigatran etexilate à la dose de 110 mg par voie orale 1 à 4 h après la chirurgie, puis à 220 mg une fois par jour et à l’énoxaparine sodique lorsqu’une administration sous-cutanée de 40 mg une fois par jour commence le soir précédant l’opération. Dans l'étude RE-NOVATE II visant à évaluer l'efficacité du dabigatran etexilate dans la prévention de la TVP et de l'EP, chez les patients opérés d'une arthroplastie de la hanche, le dabigatran etexilate a été comparé à une dose de 110 mg par voie orale 1 à 4 heures après la chirurgie, puis à une posologie de 220 mg une fois par jour. énoxaparine sodique à 40 mg une fois par jour, à partir de la veille de l'opération. Dans les études RE-NOVATE et RE-NOVATE II, les patients âgés de 28 à 35 jours ont reçu du dabigatran etexilate ou de l’énoxaparine sodique avec une exposition moyenne de 33 jours.

Les données ci-dessous indiquent le nombre de patients qui ont eu un saignement dans les études RE-NOVATE et RE-NOVATE II. À côté du nom se trouve le nombre de patients chez lesquels des saignements ont été enregistrés tout en prenant du dabigatran etexilate; entre parenthèses - la fréquence de ce saignement en pourcentage; séparées par des virgules - données similaires dans le groupe de patients ayant utilisé l'énoxaparine sodique.

Cas de saignements dans l'étude RE-NOVATE

Dabigatran etexilate à une dose de 220 mg a été prise par 1146 patients, énoxaparine sodique - 1154 patients.

Saignement majeur: 23 (2), 18 (1,6).

Saignements mineurs cliniquement significatifs: 48 (4.2), 40 (3.5).

Tout saignement: 141 (12,3), 132 (11,4).

Cas de saignements dans l'étude RE-NOVATE II

Dabigatran etexilate à une dose de 220 mg a pris 1010 patients, énoxaparine sodique - 1003 patients.

Saignements majeurs: 14 (1,4), 9 (0,9).

Saignements mineurs cliniquement significatifs: 26 (2,6), 20 (2).

Tout saignement: 98 (9,7), 83 (8,3).

Dans deux études, l'incidence de saignements gastro-intestinaux majeurs chez les patients traités par le dabigatran etexilate et l'énoxaparine sodique était la même (0,1%), la fréquence des saignements gastro-intestinaux était de 1,4% avec le dabigatran etexilate administré à une dose de 220 mg et 0 mg., 9% - avec l’utilisation de l’énoxaparine sodique.

Effets indésirables gastro-intestinaux

Dans deux études, l'incidence des effets indésirables gastro-intestinaux chez les patients recevant du dabigatran etexilate à une dose de 220 mg et de l'énoxaparine sodique était de 39,5% et 39,5%, respectivement. Une dyspepsie (comprenant des douleurs dans le haut de l'abdomen, des douleurs abdominales, une gêne abdominale et une gêne épigastrique) a été enregistrée chez 4,1% des patients recevant du dabigatran etexilate à une dose de 220 mg et chez 3,8% des patients recevant de l'énoxaparine sodique; symptômes de type gastrite (y compris gastrite, RGO, œsophagite, gastrite érosive et saignements gastriques) - 0,6 contre 1%, respectivement.

Dans deux études de réactions d’hypersensibilité au médicament (telles que l’urticaire, des éruptions cutanées et des démangeaisons) ont été observées chez 0,3% des patients traités par le dabigatran etexilate à une dose de 220 mg.

Cas cliniques d'infarctus du myocarde

Dans deux études, l'apparition d'un infarctus du myocarde a été rapportée chez 2 patients (0,1%) ayant reçu du dabigatran etexilate à une dose de 220 mg et chez 6 patients (0,3%) ayant reçu de l'énoxaparine sodique.

Des réactions indésirables supplémentaires ont été identifiées pendant la période suivant la commercialisation du dabigatran etexilate. Étant donné que les réactions à ces réactions proviennent volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est généralement pas possible d'estimer leur fréquence de manière fiable ni d'établir de relation de cause à effet avec l'effet du médicament.

Les patients ont présenté les effets indésirables suivants: œdème de Quincke, thrombocytopénie, ulcère oesophagien.

Interaction

Le dabigatran etexilate et le dabigatran ne sont pas métabolisés par les enzymes de l'oxydation microsomale du foie et ne sont ni des inducteurs ni des inhibiteurs de l'activité des isoenzymes du cytochrome P450. Par conséquent, on suppose que le dabigatran n’a pas d’interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives avec des médicaments, dont le métabolisme est assuré par les isoenzymes du cytochrome P450. Au cours d'études cliniques menées chez des volontaires sains, aucune interaction entre le dabigatran, l'atorvastatine (substrat du CYP3A4) et le diclofénac (substrat du CYP2C9) n'a été détectée.

Interactions avec les inducteurs / inducteurs de la P-gp: Le substrat de la molécule de transport de la P-gp est un précurseur du dabigatran etexilate, mais pas du dabigatran. Par conséquent, l'utilisation conjointe a été étudiée avec des inhibiteurs et des inducteurs du transporteur de la P-gp. L’utilisation simultanée d’inhibiteurs de la P-gp (amiodarone, vérapamil, quinidine, kétoconazole à usage systémique, dronédarone, ticagrélor et clarithromycine) entraîne une augmentation de la concentration de dabigatran dans le plasma sanguin.

Utilisation simultanée avec des inhibiteurs de la P-gp: une utilisation simultanée avec des inhibiteurs de la P-gp tels que le kétoconazole à usage systémique, la cyclosporine, l'itraconazole, le tacrolimus et la dronédarone est contre-indiquée. Des précautions doivent être prises lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de la P-gp (par exemple, l'amiodarone, la quinidine, le vérapamil et le ticagrélor).

Amiodarone. Lors de l'utilisation simultanée de dabigatran etexilate avec une dose unique d'amiodarone (600 mg) par voie orale, le degré et le taux d'absorption de l'amiodarone et de son métabolite actif, la dééthylamidarone, n'ont pas changé. Valeurs ASC et C_max le dabigatran a augmenté d'environ 1,6 et 1,5 fois (60 et 50%), respectivement.

Dans l’étude des patients atteints de fibrillation auriculaire, la concentration de dabigatran n’augmentant que de 14%, le risque de saignement n’a pas augmenté. Il est recommandé de surveiller les patients prenant à la fois de l'amiodarone et du dabigatran etexilate en même temps que le risque de saignement, en particulier en présence d'insuffisance rénale (d'intensité légère à modérément sévère).

Dronedarone. Après l’utilisation simultanée de dabigatran etexilate et de dronédarone à une dose de 400 mg une fois, l’ASC _{0 -} et C_max le dabigatran a augmenté de 2,1 et 1,9 fois (de 114 et 87%), respectivement, et après une utilisation répétée de la dronédarone à une dose de 400 mg par jour - 2,4 et 2,3 fois (de 136 et 125%), respectivement. Après une utilisation unique et répétée de la dronédarone 2 h après la prise de dabigatran etexilate AUC _{0 -} augmenté de 1,3 et 1,6 fois, respectivement. Dronedaron n'a pas affecté le T final_1/2 et clairance rénale du dabigatran. L'utilisation simultanée de dabigatran etexilate et de dronédarone est contre-indiquée.

Ticagrélor Après l'utilisation simultanée d'une dose unique (75 mg) de dabigatran etexilate avec une dose de charge de ticagrélor (180 mg), les valeurs de l'ASC _{0 -} et C_max le dabigatran augmente de 1,73 et 1,95 fois (73 et 95%), respectivement. Après administration répétée de ticagrélor (90 mg deux fois par jour), cette augmentation de l'exposition au dabigatran (pour l'ASC _{0 -} et C_max) a diminué respectivement à 1,56 fois (jusqu'à 56%) et jusqu'à 1,46 fois (jusqu'à 46%).

La concentration de dabigatran chez des volontaires sains a augmenté de 1,26 fois (jusqu'à 26%) lorsqu'il était associé à un ticagrélor à l'état d'équilibre ou de 1,49 fois (jusqu'à 49%) avec une dose de charge de ticagrélor associée à l'utilisation combinée de dabigatran etexilate, pris à une dose de 110 mg deux fois par jour. L’augmentation de la concentration était moins prononcée si la dose de charge (180 mg) de ticagrélor était prise 2 heures après la prise de dabigatran (jusqu’à 27%). L'administration combinée d'une dose de charge (180 mg) de ticagrélor et de 110 mg de dabigatran etexilate (à l'état d'équilibre) a augmenté les valeurs de l'ASC _{τ ss} et C_{max, ss} dabigatran 1,49 et 1,65 fois (+49 et 65%), respectivement, comparé à la prise de dabigatran etexilate uniquement. Si une dose d'attaque de 180 mg de ticagrélor était administrée 2 heures après l'ingestion de 110 mg de dabigatran etexilate (à l'état d'équilibre), le degré d'augmentation de l'ASC _{τ ss} et C_{max, ss} le dabigatran a diminué de 1,27 fois et 1,24 fois (+ 27% et 24%), respectivement, par rapport à la prise de dabigatran etexilate uniquement. L'administration concomitante de 90 mg de ticagrélor 2 fois par jour (dose d'entretien) et de 110 mg de dabigatran etexilate a augmenté les valeurs de l'ASC corrigée _{τ ss} et C_{max, ss} 1,26 et 1,29 fois, respectivement, comparativement à la prise de dabigatran etexilate uniquement.

Verapamil Avec l'utilisation simultanée de dabigatran etexilate et de vérapamil, administré par voie orale, les valeurs de C_max et l'ASC du dabigatran ont augmenté en fonction du moment de l'application et du verapamil de la FL

La plus grande augmentation de l'effet du dabigatran a été observée lors de l'utilisation de la première dose de vérapamil dans la FL avec libération immédiate, qui a été appliquée 1 heure avant la prise de dabigatran etexilate (C_max augmenté de 180%, une AUC - de 150%). Lors de l’utilisation du vérapamil avec libération lente, cet effet a diminué progressivement (C_max augmenté de 90%, une AUC - de 70%), ainsi que de l’utilisation de doses multiples de vérapamil (C_max augmentée de 60%, une AUC - de 50%), ce qui peut s'expliquer par l'induction de la P-gp dans le tractus gastro-intestinal avec l'utilisation prolongée du vérapamil.

Lorsqu’on a utilisé le vérapamil 2 heures après la prise de dabigatran etexilate, aucune interaction cliniquement significative n’a été observée (C_max augmentée de 10% et de l'ASC - de 20%) car, après 2 heures, le dabigatran est complètement absorbé.

Dans l’étude des patients atteints de fibrillation auriculaire, la concentration de dabigatran n’a pas augmenté de plus de 21%, le risque de saignement n’a pas augmenté.

Les données sur l'interaction du dabigatran etexilate avec le vérapamil, administré par voie parentérale, sont manquantes; aucune interaction cliniquement significative n'est attendue.

Kétoconazole. Le kétoconazole à usage systémique après une dose unique de 400 mg augmente l’ASC _{0 -} et C_max dabigatran environ 2,4 fois (138 et 135%), respectivement, et après l'administration répétée de kétoconazole à une dose de 400 mg par jour - environ 2,5 fois (153 et 149%), respectivement. Le kétoconazole n'a pas affecté T_max et T final_1/2. L'utilisation simultanée de dabigatran etexilate et de kétoconazole à usage systémique est contre-indiquée.

Clarithromycine. Lors de l'utilisation simultanée de clarithromycine à une dose de 500 mg 2 fois par jour avec du dabigatran etexilate, aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée (C_max augmenté de 15%, une AUC - de 19%).

Quinidine. Valeurs de l'ASC _{τ ss} et C_{max, ss} Le dabigatran utilisé 2 fois par jour en cas d'administration simultanée de quinidine à raison de 200 mg toutes les 2 heures jusqu'à atteindre une dose totale de 1 000 mg augmentée en moyenne de 53% et 56% respectivement.

L'interaction avec l'itraconazole, le tacrolimus et la cyclosporine n'a pas été étudiée, mais d'après les données in vitro, on peut s'attendre à un effet similaire, de même qu'avec l'interaction avec le kétoconazole. L'utilisation simultanée de ces inhibiteurs de la P-gp est contre-indiquée.

Utilisation simultanée avec des substrats pour P-gp

Digoxine. Dans une étude menée avec la participation de 24 sujets en bonne santé, tout en prescrivant simultanément du dabigatran etexilate à la digoxine, aucun changement de la concentration de digoxine et des modifications cliniquement significatives de la concentration de dabigatran n’ont été observés. Avec l'utilisation simultanée de dabigatran etexilate avec la digoxine, qui est un substrat de la P-gp, aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée. Ni le dabigatran ni le promédicament dabigatran etexilate ne sont des inhibiteurs cliniquement significatifs de la P-gp.

Utilisation simultanée avec des inducteurs P-gp

L'administration simultanée de dabigatran etexilate et d'inducteurs P-gp doit être évitée, car l'utilisation combinée réduit les effets du dabigatran (voir "Précautions").

Rifampicine. L'utilisation préliminaire de la rifampicine, inducteur à l'essai, à une dose de 600 mg par jour pendant 7 jours a entraîné une réduction des effets du dabigatran. Après l’annulation de la rifampicine, cet effet inductif a diminué. Au 7ème jour, l’effet du dabigatran était proche du niveau initial. Au cours des 7 jours suivants, aucune augmentation supplémentaire de la biodisponibilité du dabigatran n’a été observée.

Après 7 jours de traitement par la rifampicine à une dose de 600 mg par jour, l'ASC _{0 -} et C_max le total de dabigatran a été réduit de 67 et 66%, respectivement.

Il est supposé que d'autres inducteurs de la P-gp, tels que le millepertuis ou le carbamate, peuvent également réduire la concentration de dabigatran dans le plasma sanguin et doivent être utilisés avec prudence.

Utilisation simultanée avec des agents antiplaquettaires

L'utilisation combinée de dabigatran etexilate avec des médicaments agissant sur l'hémostase ou le système de coagulation, notamment l'héparine non fractionnée, l'héparine de bas poids moléculaire, l'AAS, les AINS, les antagonistes de la vitamine K, peut considérablement augmenter le risque de saignement.

Héparine non fractionnée. Peut être utilisé aux doses nécessaires pour maintenir la perméabilité du cathéter veineux central ou artériel.

ASC. L'effet de l'utilisation simultanée de dabigatran etexilate et d'AAS sur le risque de saignement a été étudié chez des patients atteints de fibrillation auriculaire dans le cadre d'une étude randomisée de phase II sur l'utilisation conjointe de l'AAS. Lors de l'étude de l'utilisation simultanée de dabigatran etexilate à une dose de 150 mg 2 fois par jour et d'AAS chez les patients atteints de fibrillation auriculaire, il a été constaté que le risque de saignement pouvait augmenter de 12 à 18% (avec l'AAS à la dose de 81 mg) et jusqu'à 24% (avec l'AAS). à une dose de 325 mg).

AINS. Les AINS utilisés pour l'analgésie à court terme après une chirurgie n'augmentaient pas le risque de saignement avec l'utilisation simultanée de dabigatran etexilate. L'utilisation prolongée d'AINS a augmenté le risque de saignement d'environ 50%, à la fois avec l'utilisation combinée de dabigatran etexilate et de warfarin.

Une surveillance attentive des signes de saignement dus au risque de développement est nécessaire lorsqu’elle est associée à des AINS (T_1/2 plus de 12 heures).

Héparine de bas poids moléculaire. Des études spéciales sur l'utilisation simultanée de dabigatran etexilate et d'héparines de bas poids moléculaire, telles que l'énoxaparine sodique, n'ont pas été menées.

24 heures après un traitement de trois jours (40 mg une fois par jour) avec de l’énoxaparine sodique, l’exposition au dabigatran était moins importante qu’après la prise d’une dose unique de 220 mg de dabigatran etexilate.

Une activité anti-FXa / FII élevée a été observée après l’utilisation de dabigatran etexilate avec de l’énoxaparine sodique par rapport au traitement par le dabigatran etexilate seul. On pense que cela est dû à l'action de l'énoxaparine sodique et n'a aucune signification clinique. D'autres tests associés à l'action anticoagulante du dabigatran n'ont pas changé de manière significative avec le traitement précédent à l'énoxaparine sodique.

Clopidogrel. Il a été établi que l’utilisation simultanée de dabigatran etexilate et de clopidogrel n’entraînait pas d’augmentation supplémentaire du temps de saignement capillaire par rapport au clopidogrel en monothérapie. De plus, les valeurs de l'ASC sont affichées. _{τ ss} et C_{max, ss} Le dabigatran, ainsi que les paramètres de coagulation sanguine, qui ont été contrôlés pour évaluer l'effet du dabigatran (APTT, UEM ou TB (anti-FIIa)), ainsi que le degré d'inhibition de l'agrégation plaquettaire (indicateur principal de l'effet du clopidogrel) au cours de la thérapie d'association n'a pas changé par rapport aux indicateurs correspondants en monothérapie Lorsque vous utilisez la dose de "chargement" de clopidogrel (300 ou 600 mg), les valeurs de l'ASC _{τ ss} et C_{max, ss} le dabigatran a augmenté de 30 à 40%.

Utilisation simultanée avec des médicaments qui augmentent le pH du contenu de l'estomac

Les modifications des paramètres pharmacocinétiques du dabigatran au cours de l'analyse de population sous l'influence d'inhibiteurs de la pompe à protons et d'agents antiacides étaient cliniquement non significatives, car la gravité de ces modifications était faible (la diminution de la biodisponibilité n'était pas significative lors de la prescription d'antacides et de 14,6%)..

Il a été établi que l'utilisation simultanée d'inhibiteurs de la pompe à protons ne s'accompagnait pas d'une diminution de la concentration de dabigatran et ne diminuait que légèrement, en moyenne, de sa concentration plasmatique (de 11%). Par conséquent, l'utilisation simultanée d'inhibiteurs de la pompe à protons ne semble pas entraîner d'augmentation de l'incidence d'accident vasculaire cérébral ni de thromboembolie systémique, en particulier par rapport à la warfarine, et par conséquent, une diminution de la biodisponibilité du dabigatran provoquée par l'utilisation simultanée de pantoprazole n'a probablement pas de signification clinique.

Pantoprazole. Avec l'utilisation combinée de dabigatran etexilate et de pantoprazole, une diminution de l'ASC du dabigatran a été observée de 30%. Le pantoprazole et d'autres inhibiteurs de la pompe à protons ont été utilisés en association avec le dabigatran etexilate dans les études cliniques; aucun effet sur le risque de saignement ni sur l'efficacité n'a été observé.

Ranitidine. La ranitidine utilisée simultanément avec le dabigatran etexilate n'a pas eu d'effet significatif sur le degré d'absorption du dabigatran.

Surdose

Le surdosage associé à l'utilisation de dabigatran etexilate peut être accompagné de complications hémorragiques, en raison des caractéristiques pharmacodynamiques du médicament. En cas de saignement, arrêtez l'utilisation. Un traitement symptomatique est indiqué. Compte tenu de la principale voie d’élimination du dabigatran (rein), il est recommandé d’assurer une diurèse adéquate. L'hémostase chirurgicale et la reconstitution du BCC sont effectuées. Il est possible d'utiliser du sang total frais ou une transfusion de plasma frais congelé. Comme le dabigatran a une faible capacité de liaison aux protéines plasmatiques, il peut être éliminé au cours de l'hémodialyse. Toutefois, l'expérience clinique de l'utilisation de la dialyse dans ces situations est limitée (voir «Pharmacocinétique»).

En cas de surdosage en dabigatran etexilate, des concentrés de facteur de coagulation peuvent être utilisés (activés ou non) ou de facteur VIIa recombinant. Il existe des données expérimentales confirmant l'efficacité de ces agents dans l'élimination de l'effet anticoagulant du dabigatran, mais aucune étude clinique spéciale n'a été menée.

En cas de thrombocytopénie ou lors de l'utilisation d'agents antiplaquettaires à action prolongée, l'utilisation de la masse plaquettaire peut être envisagée. Dans les cas où une élimination rapide de l'activité est nécessaire, il existe un antidote spécifique du dabigatran (idarucizumab), qui est un antagoniste de l'action pharmacodynamique du dabigatran.

Voie d'administration

Précautions pour la substance Dabigatran etexilate

L'arrêt prématuré du dabigatran etexilate augmente le risque de complications thrombotiques.

L'arrêt prématuré de tout anticoagulant oral, y compris le dabigatran etexilate, en l'absence d'un traitement anticoagulant alternatif adéquat, augmente le risque de thrombose. Si le dabigatran etexilate est interrompu pour une raison autre que des saignements pathologiques ou une interruption du traitement, envisagez d'utiliser un autre anticoagulant et reprenez la prise du dabigatran etexilate dès que possible d'un point de vue médical.

Risque de saignement

L'utilisation de dabigatran etexilate, ainsi que d'autres anticoagulants, est recommandée avec prudence dans les conditions caractérisées par un risque accru de saignement. Pendant le traitement par le dabigatran etexilate, des saignements de localisation différente peuvent apparaître. La diminution de la concentration de Hb et / ou de l'hématocrite dans le sang, accompagnée d'une diminution de la pression artérielle, est à la base de la recherche de la source du saignement.

Le traitement du dabigatran avec l'étexilate ne nécessite pas de contrôle de l'activité anticoagulante. Le test permettant de déterminer le MHO ne doit pas être utilisé, car il existe des preuves d'une fausse surestimation du niveau de MHO.

Pour détecter une activité anticoagulante excessive du dabigatran, des tests devraient être utilisés pour déterminer la tuberculose ou l'UEM. Au cas où ces tests ne seraient pas disponibles, un test devrait être utilisé pour déterminer l’APTT.

Dans l’étude RE-LY chez les patients atteints de fibrillation auriculaire, un excès du niveau d’APTT 2 à 3 fois supérieur à la normale avant de prendre la dose suivante de dabigatran etexilate était associé à un risque accru de saignement.

Dans les études pharmacocinétiques sur le dabigatran etexilate, il a été démontré que l'exposition du médicament à une fonction rénale réduite (y compris chez les patients âgés) était accrue. L'utilisation de dabigatran etexilate est contre-indiquée en cas de dysfonctionnement rénal prononcé (Cl créatinine 48 h), respectivement.

Ceci doit être pris en compte avant d'effectuer toute procédure (voir «Pharmacocinétique»).

Dabigatran etexilate est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale grave (créatinine Cl