33 médicaments antiplaquettaires, une liste de médicaments en vente libre

Les agents antiplaquettaires sont un groupe de médicaments qui empêchent les cellules sanguines de se coller et de former un caillot sanguin. La liste des médicaments antiplaquettaires pour les médicaments sans ordonnance a été aimablement fournie par le médecin Alla Garkusha.

Anticoagulants et antiplaquettaires, quelle est la différence

S'il y a des dommages dans votre corps, les plaquettes sont envoyées aux sites de la blessure, où elles se collent et forment des caillots sanguins. Il arrête de saigner dans votre corps. Si vous avez une coupure ou une plaie, c'est extrêmement nécessaire. Mais parfois, les plaquettes sont regroupées dans un vaisseau sanguin blessé, enflammé ou présentant des plaques athérosclérotiques. Dans toutes ces conditions, l’accumulation de plaquettes peut entraîner la formation de caillots sanguins à l’intérieur du vaisseau. Les plaquettes peuvent également s'agglutiner autour des stents, des valves cardiaques artificielles et d'autres implants artificiels placés à l'intérieur du cœur ou des vaisseaux sanguins. L'équilibre des deux prostaglandines: l'endothélium vasculaire prostacycline et le thromboxane plaquettaire empêche l'adhésion des plaquettes et la formation d'agrégats cellulaires.

Il existe une différence entre les agents antiplaquettaires et les anticoagulants.

• Les agents antiplaquettaires sont des médicaments qui interfèrent avec l’agrégation cellulaire (collage) et empêchent la formation de caillots sanguins. Ils sont donnés aux personnes à risque élevé de caillots sanguins. Les agents antiplaquettaires ont un effet plus doux.
• Les anticoagulants sont des médicaments qui entravent la coagulation. Les anticoagulants sont prescrits pour réduire le développement d'une crise cardiaque ou d'un accident vasculaire cérébral. C'est de l'artillerie lourde pour combattre la thrombose.

• L'héparine,
• Dicumarol (warfarine),
• salive de sangsue

Ces médicaments peuvent être utilisés à titre préventif pour la prévention de la thrombose veineuse profonde, de l'embolie, ainsi que pour le traitement de la thromboembolie, des crises cardiaques et des maladies vasculaires périphériques. Les agents ci-dessus inhibent les facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K et l'activation de l'antithrombine III.

Pas de caillots de sang!

Le traitement antiplaquettaire (antiplaquettaire) et anticoagulant est à la base de la prévention des accidents vasculaires cérébraux récurrents. Bien que ni ces médicaments ni d’autres médicaments ne puissent défragmenter (détruire) les cellules sanguines adhérentes (thrombus), ils sont efficaces pour préserver le caillot de la croissance et de l’occlusion vasculaire. L’utilisation d’agents antiplaquettaires et d’anticoagulants a permis de sauver la vie de nombreux patients ayant subi un accident vasculaire cérébral ou une crise cardiaque.

Malgré les avantages potentiels, le traitement antiplaquettaire n’est pas indiqué pour tout le monde. Les patients atteints de maladies du foie ou des reins, d’ulcères peptiques ou de maladies gastro-intestinales, d’hypertension, de troubles de la coagulation ou d’asthme bronchique nécessitent un ajustement de la posologie.

Les anticoagulants sont considérés comme plus agressifs que les antiplaquettaires. Ils sont principalement recommandés pour les personnes à haut risque d'accident vasculaire cérébral et les patients atteints de fibrillation auriculaire.

Bien que les anticoagulants soient efficaces pour ces patients, ils ne sont généralement recommandés que pour les patients ayant subi un AVC ischémique. Les anticoagulants sont plus chers et présentent un risque plus élevé d'effets secondaires graves, notamment des hématomes et des éruptions cutanées, des hémorragies au niveau du cerveau, de l'estomac et des intestins.

Pourquoi avons-nous besoin d'un traitement antiplaquettaire?

Des désagrégants sont généralement prescrits au patient, si les antécédents incluent:

• CHD;
• crises cardiaques;
• maux de gorge;
• accidents vasculaires cérébraux, accidents ischémiques transitoires (AIT);
• maladie vasculaire périphérique
• en outre, des agents antiplaquettaires sont souvent prescrits en obstétrique pour améliorer la circulation sanguine entre la mère et le fœtus.

Un traitement antiplaquettaire peut également être prescrit aux patients avant et après les procédures d'angioplastie, de stenting et de pontage coronarien. Des antiplaquettaires sont prescrits à tous les patients présentant une fibrillation auriculaire ou une insuffisance des valves cardiaques.

Avant de passer à la description des différents groupes d’agents antiplaquettaires et des complications associées à leur utilisation, je voudrais mettre un point d’exclamation gros et gros: avec les agents antiplaquettaires, les blagues sont mauvaises! Même ceux vendus sans ordonnance ont des effets secondaires!

Liste des agents antiplaquettaires sans ordonnance

• Préparations à base d'acide acétylsalicylique (aspirine et ses frères jumeaux): aspirine, cardio, thrombotique, cardiomagnyl, cardiass, acecardol (le moins cher), aspicore et autres;
• médicaments de l'usine de Ginkgo Biloba: ginos, bilobil, ginkio;
• vitamine E - alpha-tocophérol (officiellement pas dans cette catégorie, mais présente de telles propriétés)

En plus du Ginkgo Biloba, de nombreuses autres plantes ont des propriétés antiagrégantes. Elles doivent donc être utilisées avec une extrême prudence en association avec un traitement médicamenteux. Antiplaquettaires végétaux:

• myrtille, marronnier, réglisse, niacine, oignon, trèfle rouge, soja, moût, herbe de blé et écorce de saule, huile de poisson, céleri, canneberge, ail, soja, ginseng, gingembre, thé vert, papaye, grenade, oignon, curcuma, oignon, curmeric agropyre

Cependant, il convient de rappeler que l'utilisation chaotique de ces substances végétales peut entraîner des effets secondaires indésirables. Tous les fonds doivent être pris uniquement sous le contrôle de tests sanguins et d'une surveillance médicale constante.

Types de médicaments antiplaquettaires, classification

La classification des médicaments antiplaquettaires est déterminée par le mécanisme d'action. Bien que chaque type fonctionne à sa manière, tous ces outils aident à empêcher les plaquettes de se coller et de former des caillots sanguins.

L'aspirine est le plus commun parmi les agents antiplaquettaires. Il appartient aux inhibiteurs de la cyclooxygénase et empêche la formation intensive de thromboxane. Après une crise cardiaque, les patients prennent de l’aspirine pour prévenir d’autres caillots sanguins dans les artères qui alimentent le cœur. De faibles doses d'aspirine (parfois appelées «aspirine pour bébé») prises quotidiennement peuvent aider.

Classification des agents antiplaquettaires

• Bloqueurs de récepteurs ADP
• bloqueurs des récepteurs de glycoprotéines - IIb / IIIa
• inhibiteurs de la phosphodiesterase

Interaction

Les autres médicaments que vous prenez peuvent augmenter ou diminuer l'effet des médicaments antiplaquettaires. Assurez-vous d'informer votre médecin de chaque médicament, vitamine ou supplément à base de plantes que vous prenez:

• médicaments contenant de l'aspirine;
• les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (nvpp), tels que l'ibuprofène et le naproxène;
• des médicaments contre la toux;
• les anticoagulants;
• statines et autres hypocholestérolémiants;
• médicaments pour la prévention des crises cardiaques;
• inhibiteurs de la pompe à protons;
• médicaments contre les brûlures d'estomac ou la réduction de l'acidité de l'estomac;
• certains médicaments pour le diabète;
• certains médicaments diurétiques.

Lors de la prise de décontaminants, vous devriez également éviter de fumer et de boire de l'alcool. Vous devez informer votre médecin ou votre dentiste que vous prenez des médicaments antiplaquettaires avant toute intervention chirurgicale ou dentaire. Parce que tout médicament de la classification antiplaquettaire réduit la capacité du sang à la coagulation, et en le prenant avant l’intervention, vous présentez un risque car cela peut entraîner des saignements excessifs. Vous devrez peut-être arrêter de prendre ce médicament pendant 5 à 7 jours avant de consulter votre dentiste ou de vous faire opérer, mais ne cessez pas de prendre le médicament sans d'abord consulter un médecin.

Plus sur les maladies

Parlez de votre maladie à votre médecin avant de commencer à prendre régulièrement un traitement antiplaquettaire. Les risques de prendre des médicaments doivent être évalués avec ses avantages. Voici certaines maladies que vous devez absolument informer votre médecin si un médicament antiplaquettaire vous est prescrit. C'est:

• allergie aux médicaments antiplaquettaires: ibuprofène ou naproxène;
• grossesse et allaitement;
• l'hémophilie;
• La maladie de Hodgkin;
• ulcère d'estomac;
• d'autres problèmes avec le tractus gastro-intestinal;
• maladie rénale ou hépatique;
• CHD;
• insuffisance cardiaque congestive;
• haute pression;
• asthme bronchique;
• la goutte;
• l'anémie;
• la polypose;
• participer à des sports ou à d'autres activités qui vous exposent à un risque de saignements ou de contusions.

Quels sont les effets secondaires?

Parfois, le médicament provoque des effets indésirables. Tous les effets secondaires du traitement antiplaquettaire ne sont pas énumérés ci-dessous. Si vous sentez que vous avez l'une ou l'autre de ces sensations désagréables, parlez-en à votre médecin.

Effets secondaires courants:

• fatigue accrue (fatigue);
• brûlures d'estomac;
• maux de tête;
• une indigestion ou des nausées;
• douleurs d'estomac;
• la diarrhée;
• saignement de nez.

Effets secondaires rares:

• réaction allergique, avec gonflement du visage, de la gorge, de la langue, des lèvres, des mains, des pieds ou des chevilles;
• éruption cutanée, démangeaisons ou urticaire;
• vomissements, surtout si le vomi ressemble à du marc de café;
• des selles foncées ou sanglantes ou du sang dans l'urine;
• difficulté à respirer ou à avaler;
• difficulté à prononcer les mots;
• saignements inhabituels ou des ecchymoses;
• fièvre, frissons ou mal de gorge;
• palpitations cardiaques;
• jaunissement de la peau ou des yeux;
• douleurs articulaires;
• faiblesse ou engourdissement dans le bras ou la jambe;
• confusion ou hallucinations.

Vous devrez peut-être prendre des médicaments antiplaquettaires pour le reste de votre vie, en fonction de votre état. Vous aurez besoin de faire un test sanguin régulièrement pour voir votre sang coaguler. La réponse du corps au traitement antiplaquettaire doit être strictement contrôlée.

Les informations contenues dans cet article sont fournies à titre indicatif uniquement et ne peuvent remplacer les conseils d'un médecin.

Le traitement antiplaquettaire est

Thrombose, plaquettes et agents antiplaquettaires.

La thrombose artérielle, qui se manifeste par des pathologies telles que l'infarctus du myocarde et les accidents ischémiques cérébraux, est la principale cause de décès et d'invalidité dans le monde. Dans la formation de caillots sanguins dans des conditions physiologiques et pathologiques, les plaquettes jouent un rôle de premier plan. Dans le lit vasculaire, ils sont inactifs et l'endothélium intact a des propriétés antithrombotiques, car il libère des substances telles que l'oxyde nitrique (NO), la prostacycline, l'activateur du plasminogène tissulaire (t-PA), un inhibiteur du facteur tissulaire. En cas d'anomalie de l'endothélium ou de modification du stress de cisaillement, il se produit une libération de composés thrombogènes, ce qui déclenche la coagulation (plasma) et l'hémostase cellulaire (plaquettes).

L'adhésion des plaquettes à l'endothélium endommagé résulte de l'interaction du collagène avec les récepteurs de la glycoprotéine situés sur la membrane des plaquettes, le facteur de von Willebrand jouant le rôle de lien (facteur VIII). Après adhésion à la paroi artérielle ou à la suite de l'interaction de récepteurs spécifiques avec l'adrénaline, la thrombine, la sérotonine, le thromboxane A₂ (TxA₂) et l’agrégation et l’agrégation plaquettaires se produisent.

Les récepteurs P2Y de la purine associés aux protéines G et les récepteurs de la thrombine (PAR) activés par la protéase sont impliqués dans l'amélioration de l'agrégation plaquettaire. Plusieurs types de récepteurs spécifiques à l'ADP exprimés par les plaquettes ont été détectés dans le corps humain. Activation P2Y₁₂-Les récepteurs réduisent l'activité de l'adénylate cyclase (AC). En conséquence, la quantité d'AMPc est réduite, la dégranulation et l'activation des plaquettes se produisent et, éventuellement, la formation de thrombus.

Dans les plaquettes activées, l'activité de la phospholipase A2 (PLA2), une enzyme clé dans le métabolisme de l'acide arachidonique, augmente. La cyclooxygénase de type 1 (COX-1) cyclo-oxygénase catalyse la conversion de l'acide arachidonique en prostaglandines, qui sont ensuite transformées en TxA.₂. Les plaquettes expriment des récepteurs spécifiques du thromboxane (TPα), dont la stimulation conduit à une activation primaire accrue des cellules causée par la thrombine ou le collagène.

La thrombine interagit avec les plaquettes via deux récepteurs activés par des protéases: PAR-1 et PAR-4. La stimulation de ces récepteurs par diverses molécules de signalisation conduit à l'activation de la phospholipase β et à l'inhibition de l'AC. Le PAR-1 est le récepteur principal des plaquettes humaines. Il présente une affinité 10 à 100 fois supérieure pour la thrombine par rapport au PAR-4 et provoque une activation cellulaire plus rapide. On pense que c'est l'activation plaquettaire de PAR-1 induite qui favorise la formation de thrombus pathologiques, alors que PAR-4 est principalement impliqué dans le maintien d'une hémostase normale.

L'étape finale de la formation de thrombus est médiée par les récepteurs de la glycoprotéine IIb / IIIa, qui appartiennent à la classe des intégrines (αIIbβ3) et qui sont les plus nombreux récepteurs de la membrane plaquettaire. L'interaction des intégrines aIIbβ3 activées avec le fibrinogène et le facteur de von Willebrand permet la liaison irréversible des plaquettes aux surfaces étrangères et entre elles, afin de stabiliser l'adhérence, l'agrégation et la rétraction d'un caillot sanguin [2].

Les médicaments qui inhibent l'activité de l'agrégation plaquettaire empêchent efficacement le développement d'événements ischémiques aigus dans différents bassins vasculaires [1].

Classification des agents antiplaquettaires.

Les principaux groupes d’agents antiplaquettaires sont classiquement divisés en 2 groupes:

1. médicaments bloquant les récepteurs plaquettaires
   1. Bloqueurs de récepteurs ADP
   2. Bloqueurs de récepteurs PAR
   3. bloqueurs des récepteurs de la glycoprotéine IIb / IIIa
2. médicaments qui inhibent les enzymes plaquettaires
   1. Inhibiteurs de la COX
   2. Inhibiteurs de PDE

Il convient de noter que cette classification peut être considérablement reconstituée au cours de la prochaine décennie avec de nouveaux groupes décrits dans ce post.

La liaison initiale des plaquettes à la paroi vasculaire endommagée est médiée par la surface des plaquettes du récipient de collagène glycoprotéine VI et l'intégrine α2β1, et la liaison du facteur de von Willebrand (vWF) avec la glycoprotéine de surface des plaquettes 1b (GP1b-), formant un des facteurs de coagulation complexe GP1b-IX-V. Ce complexe est un récepteur pour d'autres ligands plaquettaires (thrombospondine, collagène et P-sélectine), l'intégrine des leucocytes αMβ2 et des facteurs procoagulants (thrombine, kininogène, facteurs XI et XII). La thrombine formée dans la cascade de la coagulation est un puissant activateur plaquettaire, se liant à deux types de récepteurs: les récepteurs activés par la protéase pour les récepteurs de la thrombine de type 1 (PAR1) et de type 4 (PAR4).

Dans l'activation des plaquettes, il existe des mécanismes de rétroaction positifs, médiés par trois groupes de récepteurs - les récepteurs de la purine de l'ADP P2Y.₁ et P2Y₁₂ (ADP activé libéré à partir de granules de plaquettes), 5HT_2A-récepteurs de la sérotonine (également présents dans les plaquettes et libérés lorsqu’ils sont activés) et les récepteurs thromboxane prostanoïdes A2 (TxA).₂), qui est formé avec la participation de l'enzyme COX-1. La liaison entre les plaquettes se produit avec la participation du fibrinogène et du vWF, qui sont associés aux intégrines αIIbβ3 activées (environ 80 000 par plaquette). La fixation des liaisons inter-thrombocytaires est également induite par d'autres récepteurs, notamment les molécules adhésives JAM-A et JAM-C, le facteur Gas6 et l'afrine. L'adhésion des monocytes et des plaquettes se produit avec la participation des plaquettes de P-sélectine et de son ligand PSGL1 à la surface des monocytes. Les monocytes, les plaquettes et les microparticules activés forment la surface pour la formation d'un thrombus. Les agents antiplaquettaires approuvés sont indiqués en bleu. Les agents antiplaquettaires sur les stades de développement et leurs cibles sont marqués en vert. Les stratégies de création de nouveaux aniagregantov sont indiquées en rouge.

AK - acide arachidonique, récepteur EP3 - PGE2, PDE - phosphodiesterase, PG - prostaglandine, PI3Kβ - phosphoinositide 3 - kinase β.

I. Bloqueurs des récepteurs plaquettaires

a) bloqueurs des récepteurs de l'ADP

La cible moléculaire des inhibiteurs du récepteur de l’ADP est P2Y.₁₂-le récepteur. Il appartient à la classe des récepteurs associés aux protéines G et est activé par l'ADP. Activation P2Y₁₂-récepteur entraîne une inhibition de l'AC et une diminution des taux d'AMPc dans les plaquettes. Ceci à son tour réduit la phosphorylation de la protéine VASP et conduit éventuellement à l'activation des récepteurs IIb / IIIa. Leur activation augmente la synthèse de thromboxane et prolonge l'agrégation plaquettaire. Ainsi, l'inhibition de P2Y₁₂-les récepteurs vont perturber la liaison du fibrinogène aux récepteurs IIb / IIIa et exercer un effet antiplaquettaire [1, 2].

Bloqueurs P2Y₁₂-les récepteurs sont divisés en 2 classes: la thiénopyridine (ticlopidine, clopidogrel, prasagrel), qui bloquent les récepteurs de manière irréversible, et les dérivés d’autres composés (kangrelor, ticagrélor, élinogrel), qui agissent de manière réversible. Toutes les thiénopyridines sont des promédicaments, leurs métabolites actifs sont formés d’estérases plasmatiques ou de cytochromes hépatiques [11, 12].

• Ticlopidine
Il s'agit du premier médicament de ce groupe et il est utilisé dans la pratique clinique depuis 1978. La ticlopidine forme quatre métabolites sous l'influence de l'isoenzyme CYP3A4, dont l'un a une activité pharmacologique. Réduit l'expression des récepteurs de la glycoprotéine IIb / IIIa induite par l'ADP. Inhibe de manière significative l’agrégation plaquettaire causée par l’ADP, et empêche également l’agrégation sous l’action du collagène, de la thrombine, de la sérotonine, de l’épinéphrine et du PAF à de faibles concentrations. L'effet antiplaquettaire de la ticlopidine se produit 24 à 48 heures après l'ingestion, atteint son maximum après 3 à 5 jours et persiste pendant 3 jours après l'arrêt du traitement. L'agrégation plaquettaire, induite par l'ADP, ne revient aux valeurs de base qu'après 4 à 8 jours. Biodisponibilité - 80-90%, lien avec les protéines plasmatiques - 98%, période de demi-élimination - environ 13 heures.Au cours du traitement, la période de demi-élimination est étendue à 4-5 jours. Les deux tiers de la dose de ticlopidine sont excrétés dans l'urine, un tiers dans la bile [1, 5].

Les effets secondaires de la ticlopidine, limitant son utilisation, sont la neutropénie et la thrombocytopénie. Par conséquent, pour le moment, la ticlopidine a été remplacée avec succès par des analogues. Dyspepsie, saignements gastro-intestinaux, ulcère gastrique peptique, leucopénie, thrombocytopénie (au cours des 3-4 premiers mois de traitement, il est nécessaire de réaliser une prise de sang toutes les 2 semaines), augmente l'activité des enzymes hépatiques dans le sang [1, 8, 11].

• Clopidogrel
Un autre dérivé de la thiénopyridine, 6 fois plus puissant que la ticlopidine, inhibe l’agrégation plaquettaire, bloque de manière sélective et irréversible P2Y₁₂-récepteurs. Réduit l'expression dépendante de l'ADP des récepteurs de la glycoprotéine IIb / IIIa, ce qui perturbe la liaison du fibrinogène à ces récepteurs. Utilisé depuis 1998

La biodisponibilité du clopidogrel est de 50%, car elle est éliminée des entérocytes par la glycoprotéine R. L’association avec les protéines plasmatiques est de 94 à 98%. La demi-période d'élimination est de 8 heures.Après absorption dans l'intestin de 85% de clopidogrel, celui-ci est hydrolysé par des carboxylases en un métabolite inactif. Les 15% restants sont rapidement métabolisés par les cytochromes hépatiques (principalement le CYP2C19) en deux étapes, avec formation d'un métabolite actif (2-oxaclopidogrel), bloquant de manière compétitive et irréversible le P2Y.₁₂-récepteurs. L’importance principale est l’oxydation avec la participation de CYP2C19, le polymorphisme de son gène détermine dans une large mesure la réponse individuelle au clopidogrel. Le médicament n'est pas rationnel à prendre simultanément avec les bloqueurs des canaux calciques du groupe dihydropyridine, qui sont oxydés par le CYP3A4, ainsi que les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) qui réduisent l'activité du CYP2C19 (à l'exception du pantoprazole et du rabéprazole). Excrété dans l'urine et la bile [1, 12, 13].

L'inhibition de l'agrégation débute 2 heures après l'ingestion orale de clopidogrel à une dose de 400 mg; l'effet maximal apparaît après 4 à 7 jours de traitement à une dose de 50 à 100 mg / jour. L'agrégation n'est pas restaurée pendant toute la période de circulation des plaquettes (7-10 jours).

Attribuer à l'intérieur pour la prévention de l'infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique, thrombose artérielle périphérique, décès cardiovasculaire chez les patients atteints d'athérosclérose, le diabète, avec plus d'un événement ischémique à l'anamnèse, la défaite de plusieurs bassins vasculaires. Le clopidogrel prévient la thrombose après une intervention coronarienne percutanée, bien que son utilisation soit limitée en raison du risque de saignement.

En pratique clinique, il existe des différences individuelles entre les patients en réponse au clopidogrel. Les mécanismes de la réponse différente au médicament s’expliquent comme suit. Premièrement, le clopidogrel étant métabolisé par les cytochromes du foie, les médicaments qui entrent en compétition avec le clopidogrel pour la biotransformation (par exemple, la PIP) ou qui inhibent l'activité des cytochromes du foie peuvent diminuer l'activité du clopidogrel. Par exemple, l'utilisation régulière de jus de pamplemousse (600 à 800 ml) peut réduire de manière significative l'effet antiplaquettaire du clopidogrel. Bien que la signification clinique des inhibiteurs du cytochrome dans l’effet du clopidogrel reste incertaine. Deuxièmement, l'activité du clopidogrel peut augmenter le tabagisme, probablement en raison de l'induction du CYP1A2, un activateur métabolique du clopidogrel. Troisièmement, il existe une variante assez commune de l'isoforme CYP2C19 à activité affaiblie (environ 30% des Européens, 40% des Africains et plus de 50% des Asiatiques), qui réduit de manière significative les taux du métabolite actif du clopidogrel. Et quatrièmement, il apparaît que la réponse initiale des plaquettes à l'ADP, probablement due au polymorphisme du gène du récepteur P2Y, joue un rôle important dans l'efficacité du clopidogrel.₁₂.

Clopidogrel, rarement, la ticlopidine provoque des troubles gastro-intestinaux, des saignements, une leucopénie, une thrombocytopénie, des éruptions cutanées. Chez les patients ayant une bonne réponse au clopidogrel, le risque de complications graves des maladies cardiovasculaires est moindre, mais le risque de saignement augmente [1, 5, 10, 13, 16].

• Prasugrel
Tiénopyridine, prodrogue, inhibiteur irréversible de P2Y₁₂-récepteurs. Il a été introduit sur le marché pharmaceutique en 2009. Diffère plus efficace que le clopidogrel. Les métabolites actifs du prasugrel sont formés sous l’influence des estérases intestinales et des cytochromes plasmatiques et hépatiques. Ils sont donc moins dépendants de l’activité de ces derniers. Par rapport au clopidogrel, l'action du prasugrel est plus rapide. En outre, la biodisponibilité du prasagrel est plus grande et la variabilité de la réponse au traitement chez les patients. L'effet maximum se produit après 2 jours, après l'arrêt du médicament, les plaquettes restaurent également leur fonction 2 jours plus tard.

Une dose d'attaque de 60 mg de prasagrel a un effet antiagrégant plus prononcé que la dose initiale de 300-600 mg de clopidogrel. Les doses d'entretien de 10 mg de prasugrel sont également plus efficaces que les doses d'entretien (75 mg) de clopidogrel [10].

Le prasugrel est approuvé pour la prévention de la thrombose lors de la réalisation d'une PCI de patients atteints d'un SCA. En outre, le médicament a montré son efficacité dans la réduction du risque d'infarctus du myocarde. La forte activité antiplaquettaire du prasagrel a été associée à une augmentation significative du risque de complications hémorragiques. Le risque le plus élevé de complications hémorragiques concernait les sous-groupes de patients ayant déjà subi un AVC ou un accident ischémique transitoire, ainsi que les plus de 75 ans et ayant un poids corporel inférieur à 60 kg. À cet égard, il est proposé d’utiliser une dose d’entretien de 5 mg (au lieu de 10 mg) chez les patients présentant un poids corporel. <60 кг [13].

• Ticagrélor
Contrairement à la ticlopidine et au clopidogrel, le ticagrélor est une cyclopentyl-triazolo-pyrimidine et un antagoniste direct réversible de P2Y.₁₂-récepteurs. Comme le prasagrel, le ticagrélor agit rapidement et est un inhibiteur plus puissant de l’agrégation plaquettaire que le clopidogrel et réduit également le risque de saignement.

Le ticagrélor n'est pas un précurseur médicamenteux et inhibe les plaquettes de la molécule mère, bien que 30 à 40% de son activité soit due à un métabolite (AR C124910XX), formé avec la participation des cytochromes CYP3A4 et CYP3A5. Le médicament lie de manière réversible le site non concurrentiel P2Y₁₂-le récepteur étant donc un régulateur allostérique de l'activation plaquettaire dépendante de l'ADP. Comparé au clopidogrel, le ticagrélor associe un effet plus rapide, plus stable et prévisible. De plus, le ticagrélor inhibe la recapture d’adénosine, c.-à-d. augmente son niveau dans le plasma. L'adénosine entraîne des effets tels que l'expansion des vaisseaux coronaires, la réduction des lésions ischémiques et de reperfusion, la suppression de la réponse inflammatoire en présence de stress, les effets négatifs romotropes et chronotropes, la réduction de la filtration glomérulaire et la stimulation des fibres C pulmonaires, pouvant provoquer une dyspnée. Bien que ces effets restent à étudier, ils peuvent contribuer à réduire la mortalité des patients atteints de SCA ayant reçu du ticagrélor (RAT PLATO). L'adénosine explique également les effets secondaires du ticagrélor - des extrasystoles, une augmentation de la concentration sérique de créatinine et de la dyspnée (chez 15 à 22% des patients).

L'effet du ticagrélor apparaît dans les 30 minutes qui suivent l'administration, au bout duquel plus de 40% des plaquettes sont inhibées. L'effet maximum se développe après 2 heures. La demi-vie d'élimination plasmatique est de 8-12 h, la concentration stable est atteinte en 2-3 jours. Puisqu'il s'agit d'un inhibiteur réversible de P2Y₁₂-récepteurs, puis avec l'abolition du médicament, la fonction plaquettaire est restaurée plus rapidement que lors de la prise de thiénopyridines. La dose de charge recommandée de ticagrélor est de 180 mg une fois, la dose de soutien étant de 90 mg 2 fois par jour par voie orale.

Le mécanisme d'action du ticagrélor (se lie de manière réversible) nécessite une approche différente dans le traitement des patients qui ont développé un saignement. Bien que les patients recevant de l'aspirine ou de la thiénopyridine reçoivent suffisamment de transfusions de plaquettes, les effets du ticagrélor et de son métabolite circulant ne peuvent pas être éliminés de cette façon [1].

• Kangrelor
C'est un analogue de l'ATP qui bloque de manière réversible les récepteurs P2Y.₁₂ les plaquettes, ne nécessitant pas d'activation métabolique, se caractérisant par une courte période d'élimination à la demi-heure (3-6 minutes), a un effet antiplaquettaire rapide pendant 60 minutes. Il est administré uniquement par voie intraveineuse. Dans le sang, le kangrélor est déphosphorylé en un nucléoside inactif. Kangrelor est perfusé dans une veine pour inhiber de manière urgente l’agrégation plaquettaire dans les cas d’infarctus du myocarde et de PCI, ainsi que dans les cas où un effet bref est nécessaire, par exemple dans le pontage coronarien [1, 9, 12].

• Elinogrel
Lié chimiquement aux dérivés de sulfonylurée, antagoniste réversible du P2Y₁₂-récepteurs. Ne nécessite pas d'activation métabolique, convient à l'administration orale et intraveineuse. L'effet se développe très rapidement (dans les 20 minutes), la concentration plasmatique maximale est atteinte au bout de 4 à 6 heures et est presque totalement éliminée au bout de 24 heures. La demi-vie est d'environ 12 heures. Environ 60% de la dose est excrétée dans les urines. S'agissant d'un dérivé de la sulfonylurée, il est possible (mais pas encore étudié) d'allergie croisée avec d'autres médicaments de ce groupe (antidiabétiques, diurétiques) [12].

b) inhibiteurs de PAR1

La thrombine, qui se forme pendant la cascade de la coagulation, est un puissant activateur des plaquettes par le biais de deux types de récepteurs activés par des protéases, PAR1 et PAR4. La stimulation de ces récepteurs par diverses molécules de signalisation conduit à l'activation de la phospholipase β et à l'inhibition de l'adénylate cyclase. Le PAR-1 est le récepteur principal des plaquettes humaines. Il présente une affinité 10 à 100 fois supérieure pour la thrombine par rapport au PAR-4 et provoque une activation cellulaire plus rapide. On pense que c'est l'activation plaquettaire de PAR-1 induite qui favorise la formation de thrombus pathologiques, alors que PAR-4 est principalement impliqué dans le maintien d'une hémostase normale. Par conséquent, le bloc des récepteurs plaquettaires PAR-1 inhibera leur activation induite par la thrombine, mais non l'activation du fibrinogène induite par la thrombine, dernier stade de la cascade de la coagulation. À l'heure actuelle, 2 antagonistes de ce type sont à l'étude et appliqués - le vorapaxar et l'atopaxar [7, 8, 11].

• Vorapaksar
Vorapaksar est une 3-phénylpyridine synthétique, un analogue de l'himbacine. Une fois ingéré, le vorapaxar pénètre rapidement dans le sang, a une biodisponibilité élevée et une longue demi-vie (165–311 h). L'élimination de Woxaxar se produit principalement avec la participation des enzymes hépatiques du CYP3A. Seulement 5% du vorapaxar sont excrétés par les reins. Au cours de la première semaine d'utilisation, Vorapaksar peut réduire de 80% l'agrégation plaquettaire induite par TRAP. Depuis il a une longue demi-vie, même après 4 semaines après l'arrêt du médicament, l'activité plaquettaire du médicament reste à 50%. Contrairement aux autres agents antiplaquettaires, le vorapaxar n’affecte pas l’agrégation plaquettaire, les paramètres de coagulation et le temps de saignement induits par l’ADP.

Vorrapaksar est approuvé par la FDA pour le traitement des patients atteints d’un infarctus du myocarde et de maladies vasculaires périphériques. Le médicament est contre-indiqué pour les patients ayant subi un AVC, une AIT et des hémorragies intracrâniennes, car augmente considérablement le risque de saignement. De plus, la longue demi-vie du povaxar pose le problème de la neutralisation de son effet antiplaquettaire (tant qu'il n'y a pas d'antidote spécifique) [5, 7, 9].

• Atopaxar
En plus de l'action principale, l'atopaxar provoque des modifications de l'expression des récepteurs de surface basiques, notamment la glycoprotéine IIb / IIIa, (PECAM) -1, la vironectine et la thrombospondine. Éliminés principalement par le tube digestif, 10% de la substance injectée est excrétée par les reins. Comparé au poxaxar, sa demi-élimination plasmatique est beaucoup plus courte - de 22 à 26 heures.La deuxième phase des études cliniques a montré l'innocuité de l'atopaxar à des doses de 50, 100 et 200 mg et un risque hémorragique plus faible par rapport à l'aspirine. Actuellement en phase 3 d'essais cliniques.

Des tentatives sont en cours pour créer des antagonistes PAR4. Le médicament, baptisé BMS - 986120, fait actuellement l'objet d'essais cliniques de phase I. Chez les primates, son efficacité antithrombotique était comparable à celle du clopidogrel, mais n'affectait pas l'hémostase [7].

c) antagonistes des récepteurs IIb / IIIa

L’activation des récepteurs de la glycoprotéine IIb / IIIa est la dernière étape de l’agrégation plaquettaire. Les antagonistes des récepteurs de la glycoprotéine IIb / IIIa en raison du blocage à court terme des cibles inhibent la formation de ponts de fibrine entre les plaquettes. Les inhibiteurs des récepteurs de la glycoprotéine IIb / IIIa peuvent être divisés en grosses molécules (abciximab) et petites molécules (eptifibatide, tirofiban). Leur cible est la dernière étape de la voie d’agrégation plaquettaire, car ils entrent en compétition avec le facteur von Willebrand et le fibrinogène pour se lier au récepteur de la glycoprotéine IIb / IIIa.

L'abciximab est un fragment de liaison à l'antigène humanisé d'anticorps monoclonaux de souris, est une séquence RGD-heptapeptide cyclique eptifibatide conservateur de « l'arginine-glycine-asparagine » (Cela imite la séquence dans le fibrinogène), le tirofiban a nature non protéique, imitant également domaine de liaison du fibrinogène. Tous les médicaments sont administrés uniquement par voie intraveineuse, sont largement utilisés chez les patients atteints de SCA et au cours de PCI. Dans les études cliniques menées auprès de patients atteints d'un SCA, l'intensification du traitement antiplaquettaire par l'administration intraveineuse de bloqueurs de la glycoprotéine IIb / IIIa des récepteurs de la glycoprotéine a entraîné une réduction significative (en moyenne de 21%) du risque de décès et de thrombose non mortelle associée aux interventions intracoronaires par rapport au traitement par aspirine, Les résultats ont été obtenus avant l'introduction des dérivés de thiénopyridine en pratique clinique. Actuellement, l'utilisation des bloqueurs des récepteurs de la glycoprotéine IIb / IIIa est limitée au traitement interventionnel du SCA dans les situations comportant un risque élevé de thrombose ou la préservation de l'ischémie du myocarde et lorsqu'il est impossible d'effectuer une DAAT (les schémas thérapeutiques standard de DAAT ne sont pas moins efficaces).

En plus d’inhiber l’agrégation plaquettaire, ces médicaments ont également un effet anticoagulant, qui se traduit par un allongement du temps de coagulation, une inhibition de la formation de thrombine et une diminution de l’activité plaquettaire procoagulante. Les mécanismes de l'action anticoagulante des bloqueurs des récepteurs IIb / IIIa comprennent la prévention de la liaison de la prothrombine aux récepteurs IIb / IIIa. L'abciximab se lie également aux intégrines αvβ3 et αmβ2, mais la signification clinique de cette interaction reste incertaine.

Les possibilités d’effets pharmacologiques sur d’autres glycoprotéines régulant l’activité fonctionnelle des plaquettes sont activement étudiées. Plusieurs antagonistes du facteur de von Willebrand, des inhibiteurs des récepteurs du collagène, de la glycoprotéine VI et de la glycoprotéine Ib, en sont à divers stades de développement préclinique [8, 9, 11].

• Abtsiksimab
Anticorps chimériques constitués de fragments Fab d'anticorps de souris dirigés contre la glycoprotéine IIb / IIIa dans un complexe avec la région constante c7E3 de l'immunoglobuline humaine. Bloque de manière irréversible les récepteurs IIb / IIIa des plaquettes (80% 2 h après la perfusion dans une veine). Violer la liaison des récepteurs activateurs de l'adhésion et de l'agrégation - vitronectine, fibronectine, facteur de von Willebrand et fibrinogène. L'effet antiplaquettaire dure 48 heures (l'abciximab est déposé en liaison avec les plaquettes).

L'abciximab est administré de manière continue dans une veine au cours d'une angioplastie coronaire chez les hommes atteints de SCA. Le traitement est le plus efficace avec un taux élevé de troponines et de récepteurs du ligand CD40 dans le sang. Chez les femmes, le taux de troponines cardiaques augmente moins fréquemment dans le sang, de sorte que l'effet thérapeutique de l'abciximab est moins prononcé. Pour une thérapie sûre, le temps de thromboplastine partielle activée activée (APTT), les taux d'hématocrite, de troponine, d'hémoglobine et de plaquettes sont contrôlés.

Les effets secondaires de l'abciximab sont les suivants: saignements, bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire, hypotension artérielle, nausée, vomissements, épanchement pleural, pneumonie, œdème périphérique, anémie, leucocytose, thrombocytopénie, réactions allergiques (avant le choc anaphylactique).

• Eptifibatide
Peptide cyclique synthétique (6 acides aminés avec le résidu de la désaminocystéine). Bloque de manière réversible les récepteurs plaquettaires IIb / IIIa. L'agrégation est restaurée à 50% 4 h après l'arrêt de la perfusion. Aucun effet significatif sur le temps de prothrombine et le TCA. Communication avec les protéines plasmatiques - 25%. La plupart des reins sont excrétés sous forme inchangée et, sous forme de métabolites, la demi-période d'élimination est de 2,5 heures L'épifibatide est versé dans la veine sous forme de bolus, puis goutte à goutte pendant 12 à 72 heures avec un infarctus du myocarde et un angor instable, ainsi que pour la prévention de l'occlusion thrombotique de l'artère touchée et complications ischémiques aiguës de PCI, y compris le stenting intracoronaire. Avec l'introduction d'eptifibatida possible saignement et thrombocytopénie [9, 11].

L’abtsiksimab et l’eptifibatide sont contre-indiqués en cas d’hypersensibilité, de saignement, de circulation sanguine cérébrale (y compris des antécédents de), d’hypertension, de diathèse hémorragique, de vascularite, de thrombocytopénie, de chirurgie extensive et de traumatismes au cours des 1,5 mois précédents. Les anticoagulants indirects sont annulés 7 jours avant la perfusion prévue d'abciximab et d'eptifibatide. Une résistance peut survenir en raison du polymorphisme des récepteurs IIb / IIIa. Chez certains patients, les récepteurs IIb / IIIa sont situés dans le cytoplasme des plaquettes et ne sont pas disponibles pour l'action de l'abciximab et de l'eptifibatide, mais sont activés par le fibrinogène et la thrombine.

• Tirofiban
C'est un dérivé de la tyrosine de nature non peptidique. Le début de l'effet est rapide, de même que sa cessation. L'élimination plasmatique à mi-temps est d'environ 2 heures. Il a une grande spécificité pour les récepteurs IIb / IIIa, mais une faible affinité. Excrété sous forme inchangée par les reins. L'efifibatide et le tirofiban sont associés à des préparations d'AAS et d'héparine [9, 11].

Les antagonistes de IIb / IIIa pour administration orale (hémilofiban, orbofiban, sibrafiban, lotrafiban) étaient inefficaces lors des essais cliniques et présentaient un risque élevé de thrombocytopénie [14].

Tableau 2. Caractéristiques comparatives des bloqueurs des récepteurs de la glycoprotéine IIb / IIIa.

Ii. Inhibiteurs d'enzymes de plaquettes

a) Inhibiteurs de la phosphodiesterase (PDE)

• dipyridamole
Dérivé de pyridopyrimidine, antiplaquettaire et vasodilatateur. Le dipyridamole inhibe l’agrégation plaquettaire par différents mécanismes: inhibe la PDE, bloque la recapture de l’adénosine (qui agit sur₂-récepteurs plaquettaires et active l'adénylate cyclase) et inhibe la synthèse du thromboxane A2. Inhibant l'adénosine désaminase et la phosphodiesterase III, le dimiridamol augmente la teneur en agents antiplaquettaires endogènes - adénosine et AMPc dans le sang, stimule la libération de prostacycline par les cellules endothéliales, inhibe la capture d'ATP par l'endothélium, ce qui entraîne une augmentation de son contenu à la frontière entre plaquettes et endothélium. Le dipyridamole inhibe davantage l'adhésion des plaquettes que leur agrégation et prolonge la durée de la circulation des plaquettes. Étend les artérioles coronaires, par conséquent, chez les patients atteints du syndrome coronaire, il peut provoquer le «syndrome du vol». Réduit modérément la pression artérielle systémique.

Biodisponibilité - 37–66%, lien avec les protéines plasmatiques - 91–99%. Dans le foie, le dipyridamole est converti en glucuronides inactifs, éliminés de la bile, dont 20% de la dose est impliqué dans la circulation entérohépatique. La période de semi-élimination du médicament dans la première phase est de 40 minutes, dans la seconde - environ 10 heures, ce qui vous permet de ne le prendre que deux fois par jour (en utilisant la forme à libération modifiée).

Le dipyridamole est prescrit pour le traitement et la prévention des troubles ischémiques de la circulation cérébrale, le traitement de l'encéphalopathie dyscirculatoire, la prévention de la thrombose artérielle et veineuse. Le médicament est utilisé (parfois avec de la warfarine) pour la prévention des complications postopératoires liées au remplacement de la valvule cardiaque et pour la prévention secondaire des accidents vasculaires cérébraux.

L’effet indésirable le plus fréquent lors de l’utilisation du dipyridamole est un mal de tête, moins fréquent - vertiges, hypotension. Le dipyridamole est contre-indiqué en cas d'intolérance individuelle, d'infarctus du myocarde, d'angor instable, d'athérosclérose des artères coronaires, de CHF, d'arythmie, d'hypotension artérielle, de maladie pulmonaire obstructive chronique, d'altération de la fonction du foie et des reins, de maladies, avec une tendance à la saignée

• pentoxifylline
Dérivé oxygéné de la diméthylxanthine, un analogue structural de la théobromine. Comme les autres xanthines, il inhibe les isoenzymes de la phosphodiestérase III, IV et V et inhibe l'inactivation de l'AMPc.

L'accumulation d'AMPc s'accompagne d'une vasodilatation, d'une augmentation modérée de la fréquence cardiaque, d'une augmentation de la diurèse, d'une diminution de l'agrégation plaquettaire et érythrocytaire. L'effet le plus important de la pentoxifylline est l'amélioration de la déformabilité des globules rouges. Sous l'influence de la pentoxifylline, la glycolyse est activée dans les érythrocytes, ce qui augmente le contenu en facteurs d'élasticité. Ces facteurs sont le diphosphoglycérate (réduit l'affinité du composant cytrosquelettique de la spectrine érythrocytaire pour la protéine contractile actine) et l'ATP (liaison de l'hémoglobine).

La pentoxifylline, empêchant la perte des ions potassium par les érythrocytes, confère une résistance à l'hémolyse. Dans le traitement de la pentoxifylline, l'amélioration des propriétés rhéologiques du sang se produit en 2 à 4 semaines. Cet effet retardé est dû à l'effet du médicament non pas sur les globules rouges en circulation, mais sur les cellules de l'érythropoïèse de la moelle osseuse.

La pentoxifylline est bien absorbée par l'intestin. La concentration maximale dans le sang est enregistrée au bout de 2-3 heures. Sept métabolites de la pentoxifylline se forment dans le foie, dont deux ont un effet antiagrégant. Les métabolites sont excrétés dans l'urine. La période de demi-élimination de la pentoxifylline est de 1 heure [1]. La pentoxifylline est principalement utilisée pour le traitement de maladies des artères périphériques, principalement de la claudication intermittente. En termes d'efficacité, la pentoxifylline est significativement inférieure au Cilostazol, elle est donc utilisée en cas d'intolérance à ce dernier [4].

Effets secondaires de la pentoxifylline par voie orale: perte d’appétit, nausées, diarrhée, vertiges, bouffées de chaleur du visage, palpitations, tachycardie, somnolence ou insomnie, réactions allergiques cutanées. En cas de perfusion intra-artérielle et intraveineuse, la pentoxifylline réduit la pression artérielle. À fortes doses, il peut provoquer des saignements. La pentoxifylline est contre-indiquée en cas de saignement, d'hémorragie du cerveau et de la rétine, d'infarctus du myocarde, d'angine instable, d'athérosclérose du cerveau et du cœur.

Le dipyridamole est un médicament insuffisamment étudié. L'effet vasodilatateur du dipyridamole est plus prononcé dans les cellules intactes, car il dépend directement de la réponse à l'adénosine, dont la recapture est inhibée par le dipyridamole.

CRP, protéine C-réactive; MCP-1, protéine chimioattargetique monocyte 1; NF-KB, facteur nucléaire KB; sCD40L, ligand plaquettaire soluble CD40; vWF, facteur de von Vllebrand.

• Cilostazol
Inhibiteur sélectif de PDE3. Une augmentation du taux d'AMPc augmente l'activité de la PKA, qui inhibe indirectement l'agrégation plaquettaire. La PKA empêche également l'activation des chaînes légères de myosine, produisant ainsi un effet vasodilatateur. De plus, une augmentation du taux d'AMPc inhibe l'entrée du calcium dans les cellules, leur migration, leur prolifération et la synthèse de la matrice extracellulaire. Il a des effets antiplaquettaires, vasodilatateurs et antimitogènes (inhibe la prolifération des MMC vasculaires). Supprime l'agrégation plaquettaire plus fortement que la ticlopidine et l'aspirine.

Les dosages de Cilostazol 50 et 100 mg. Lentement absorbé dans l'intestin, atteint une concentration plasmatique maximale en 2-4 heures. Se lie activement à l'albumine (95%). Prendre 30 minutes avant les repas ou 2 heures après. L'effet antiplaquettaire maximal se développe au bout de 3 à 6 heures. Métabolisé par les cytochromes hépatiques CYP3A4 et CYP2C19. Les métabolites sont éliminés par les reins, la demi-vie d'élimination est de 11 à 13 heures. Lorsque l'insuffisance rénale ne nécessite pas d'ajustement de la dose.
Approuvé par la FDA pour le traitement de la claudication intermittente, son utilisation dans les accidents vasculaires cérébraux et l'ICP est à l'étude.

Les effets secondaires du cytostasol - symptômes du tractus gastro-intestinal, éruption cutanée, maux de tête - se produisent chez 15% des patients, ce qui peut les amener à arrêter de prendre le médicament. Le cilostazol n'augmente pas le risque de saignement et de mortalité. Comme dans le cas du dipyridamole, la vasodilatation entraînera une hypotension et une tachycardie [9, 10].

• Trifluzal
Inhibiteur de la COX-1 et PDE. A montré une efficacité similaire de l'aspirine dans la prévention des événements vasculaires chez les patients infarctus du myocarde et les accidents vasculaires cérébraux. Le médicament est encore à l'étude [7].

b) Inhibiteurs de cyclo-oxygénase (COX)

• aspirine
L'aspirine (acide acétylsalicylique, AAS) est l'agent antiplaquettaire le plus populaire prescrit pour la prévention des maladies cardiovasculaires. Depuis plus de 50 ans, il reste la base du traitement antiplaquettaire. Le principal avantage du médicament est son faible coût.

Mécanisme d'action
Le thromboxane A2 (TxA2) est un puissant pro-agent et est synthétisé avec la participation de l'enzyme cyclooxygénase (COX). L'aspirine bloque de manière irréversible et aveugle la COX, enzyme clé de la synthèse des prostaglandines et du TxA2, en acétylant le résidu sérine dans la région catalytique de la COX [10].

Dans le corps, il existe deux isoformes principales de COX (formées à la suite d'un épissage alternatif) - COX-1 et COX-2 [7]. L'acétylation se produit à la position de la sérine 529 dans COX-1 et de la sérine 516 dans COX-2.

La COX-1 est une forme constitutive et est responsable des fonctions physiologiquement importantes des prostaglandines (régulation du tonus des muscles lisses, sécrétion de mucus par la paroi de l'estomac, agrégation plaquettaire).
La COX-2 est une isoforme inductible qui commence à travailler activement dans des processus tels que l'inflammation. En passant, tous les anti-inflammatoires non stéroïdiens bloquent la COX et l’inhibition sélective de la COG-2 est souhaitable pour eux.

Les plaquettes COX-1 remplissent une fonction importante dans la synthèse du pro-agent de greffe puissant - le thromboxane A2 (via son précurseur, la prostaglandine H2). Par conséquent, l'inhibition de la COX-1 entraînera des effets thérapeutiques et thérapeutiques appropriés (dans le cas de l'aspirine antiplaquettaire). À son tour, l’endothélium synthétise la PG I2 - un processus moins sensible à l’aspirine et principalement réalisé par la COX-2. De faibles doses d'aspirine inhibent sélectivement la COX-1, produisant un effet antiplaquettaire, alors que des doses élevées inhibent la COX-1 et la COX-2, produisant des effets anti-inflammatoires et analgésiques. Par conséquent, de petites doses d'aspirine ont un effet limité sur les fonctions dépendantes de PG I2, telles que la régulation de la pression artérielle, la fonction rénale et l'interaction avec les diurétiques et les inhibiteurs de l'ECA. Une dose quotidienne de 30 mg d'aspirine est suffisante pour supprimer avec succès la synthèse de TxA2 pendant 1 semaine [1, 2, 10, 12].

La diminution de la synthèse du thromboxane A2 se produit progressivement, l'enzyme étant bloquée dans toutes les plaquettes. En réduisant la synthèse du thromboxane A2, l'activation des récepteurs du thromboxane A est réduite.₂ et les récepteurs de plaquettes prostanoïdes. L'effet maximal est atteint lors de la prise d'aspirine à une dose de 75 à 100 mg. Une augmentation supplémentaire de la dose n'entraîne pas une augmentation de l'effet. Comme l'aspirine ne bloque que la COX, elle n'élimine pas l'activation des plaquettes par l'ADP et la thrombine [8].

L’effet thérapeutique de l’aspirine n’est pas seulement obtenu en inhibant la synthèse du thromboxane A₂ dans les plaquettes, mais aussi par ses autres propriétés - une diminution de la synthèse des cytokines proinflammatoires, des ROS et des facteurs de croissance, une fibrinolyse accrue et une inhibition de la coagulation. Ces effets dépendent de la dose [12, 13].

L'aspirine est rapidement absorbée par diffusion passive dans le tube digestif. La biodisponibilité est comprise entre 45 et 50% et reste à ce niveau, même en cas d'ingestion répétée. Cependant, elle est nettement inférieure dans les formes galéniques avec une coque qui se dissout dans l'intestin. La concentration plasmatique maximale est atteinte après 30 minutes (et après 4 heures dans le Lek. Formes avec une coquille). Puisque l'AAS bloque l'enzyme de manière irréversible, il vous permet de la prendre une fois par jour, malgré la période de demi-élimination rapide (15-20 minutes). La restauration de la fonction plaquettaire après le retrait de l'aspirine est directement liée à la durée de vie des plaquettes dans le sang (car l'aspirine bloque l'enzyme de manière irréversible). Chaque jour, les mégacaryocytes génèrent environ 10 à 12% de nouvelles plaquettes. Ainsi, le niveau initial de l'hémostase peut être rétabli 2 à 3 jours après la dernière dose d'aspirine chez les patients présentant une fonction de CMC normale, bien que ce délai puisse varier. Le taux de renouvellement rapide des plaquettes se produit dans certaines conditions pro-inflammatoires (telles que le SCA et le diabète), ce qui peut notamment expliquer le phénomène de résistance à l'aspirine. Cela peut être contré en prenant de l'aspirine 2 fois par jour au lieu d'une fois par jour, bien qu'il n'ait pas encore été prouvé si cette stratégie pouvait réellement améliorer la réponse à l'aspirine chez les patients diabétiques [12].

Effets secondaires
Les saignements gastro-intestinaux constituent le principal effet secondaire de l’aspirine, bien que ce risque puisse être réduit en prenant la PIP. Il existe un problème de résistance à l'aspirine chez certains patients [10, 13].

Interaction
La nomination simultanée avec d'autres AINS (ibuprofène, naproxène) peut réduire l'efficacité de l'aspirine en raison de la concurrence pour la liaison au centre actif de la COX-1 [10].

Efficacité clinique
L'efficacité à long terme de l'aspirine dans la prévention des maladies cardiovasculaires chez les patients présentant un risque élevé d'athérothrombose a été bien étudiée.

L'aspirine réduit le risque d'événements cardiovasculaires de 22%, mortalité comprise. Avec le SCA, l’aspirine est un traitement de première intention qui réduit la mortalité de 23% pendant 5 semaines. En outre, l'aspirine est associée à une prophylaxie secondaire de l'infarctus du myocarde, qui réduit de 25% le risque relatif d'infarctus du myocarde [11]. Il est recommandé aux patients atteints de SCA de mâcher de 150 à 325 mg d’aspirine pour que l’effet apparaisse plus rapidement. Il n'y a pas de différence entre l'effet des doses faibles et élevées de l'aspirine chez les patients atteints de SCA, mais des doses faibles (80 à 100 mg) provoquent des saignements beaucoup moins fréquemment. L'aspirine peut également être administrée par petites doses par voie intraveineuse si une telle voie d'administration est autorisée [12].

Des études cliniques ont montré une amélioration significative du pronostic des patients présentant une cardiopathie ischémique stable (IHD) dans le traitement de l'aspirine par rapport au placebo, une diminution de la mortalité et du risque d'IDM chez les patients présentant un angor instable, de la mortalité par complications vasculaires dans l'IDA aigu. L'efficacité de petites doses (de 75 à 150 mg par jour) d'AAS en prévention primaire et secondaire des complications athérothrombotiques a été confirmée.

L’aspirine a jusqu’à présent été l’agent antiplaquettaire de premier choix dans le traitement des patients atteints de coronaropathie stable et un élément obligatoire de la thérapie antiplaquettaire biliaire (DAT) dans les syndromes coronariens aigus et après plastie et stenting des artères coronaires. Cependant, dans le contexte de l'utilisation d'ASK, un risque résiduel élevé de thrombose intra-artérielle persiste en raison d'une possible résistance à l'aspirine, ainsi que d'une activité plaquettaire excessive, qui est maintenue indépendamment de la TXA.₂ mécanismes [2].

De faibles doses d'aspirine en association avec des inhibiteurs P2Y₁₂-les récepteurs sont à la base de la thérapie antiplaquettaire pour ACS et ACS / PCI [6]. Le traitement antiplaquettaire réduit également les événements cardiovasculaires chez les patients atteints d'IDM (de 25 à 30%). L'ampleur de l'effet est approximativement la même pour les doses de 50 mg à 1500 mg, tandis que la toxicité (par exemple, un risque accru de saignement gastro-intestinal) dépend de la dose.

L'aspirine (50-350 mg par jour) est recommandée par les directives américaines en matière d'AVC comme mesure initiale de prévention secondaire de l'AVC ischémique et de l'AIT (classe de recommandation IA). Il est également possible d'associer l'aspirine au dipyridamole (200 mg par jour) en alternative (classe IB) [5].

Antagonistes du récepteur thromboxane A₂.

Considérant que l’aspirine n’inhibe que la synthèse de TxA₂, d'autres variantes d'activation des récepteurs de thromboxane subsistent, telles que des endoperoxydes, des prostanoïdes et des isoprostanes, qui sont synthétisées par des voies indépendantes de la COX. Sur cette base, l’inhibition des récepteurs du thromboxane directement sur les plaquettes serait une stratégie plus avantageuse. Un autre avantage des bloqueurs des récepteurs TR sera la préservation de la fonction de COX-2 dans les endothéliocytes, de sorte que la production de prostacycline ne sera pas perturbée [13].

Ces dernières années, plusieurs antagonistes des récepteurs du thromboxane ont été mis au point: GR 32191, BMS-180291 (ipetroban), BM 13177 (sulotroban), S-18886 (terutroban), Bay U3405 (ramatroban), BM13505 (daltroban) et TR bloqueurs, en outre inhiber TxA₂-synthase (picotamide, chaingrel et EV-077). Malgré de bons résultats dans les études sur les phases initiales, les antagonistes du récepteur TR n'ont pas été suffisamment efficaces dans les essais à plus grande échelle. L'activité antithrombotique, cardioprotectrice et anti-athérogène de ces substances, démontrée dans l'expérience, n'a pas été confirmée par les études cliniques [2]. Ainsi, aucun des inhibiteurs des récepteurs TR ne s'est avéré plus efficace que l'aspirine dans la prévention primaire et secondaire des maladies cardiovasculaires.

• Terutroban est un inhibiteur sélectif réversible des récepteurs TxA.₂ - chez les animaux de laboratoire, une augmentation du temps de formation du thrombus, liée à la dose, n'a pas entraîné de diminution de la surface d'infarctus du myocarde dans le modèle d'ischémie-perfusion. Les avantages cliniques de teterroban en termes d'efficacité ou de sécurité (risque accru de saignement) par rapport au traitement par aspirine n'ont également pas été démontrés. Deux nouveaux inhibiteurs des récepteurs thromboxanes (Z-335 et BM-573) sont à différents stades de l’étude préclinique et les perspectives de leur utilisation clinique sont encore inconnues [2, 5, 7].

La picotamide était également un médicament prometteur. Elle réduisait pendant 2 ans la mortalité chez les patients atteints de diabète et de maladies des artères périphériques, sans augmenter le risque de saignement.

Le ridogrel n’est pas plus efficace que l’aspirine dans les cas de SCA et de MI. L'EV-077 a montré une réduction marquée de l'activité plaquettaire chez les volontaires sains et les diabétiques, il fait maintenant l'objet d'essais cliniques de phase 2 [8].

Double thérapie antiplaquettaire (DAT ou DAAT, double thérapie antiplaquettaire DAPT)

Il existe aujourd'hui certaines situations cliniques caractérisées par un risque élevé de complications thrombotiques et nécessitant l'utilisation d'une association d'antiagrégants plaquettaires, l'association de l'AAS et des médicaments du groupe des antagonistes du récepteur P2Y étant la preuve la plus probante.₁₂ (clopidogrel, ticagrélor, prasugrel, etc.). Cette association s'est avérée particulièrement efficace chez les patients présentant un syndrome coronarien aigu, ainsi que chez les patients subissant une intervention coronarienne percutanée. Parmi toutes les options possibles en pratique clinique, l'association de l'AAS et du clopidogrel est largement utilisée comme étant la plus étudiée et la plus accessible. L'utilisation de cette combinaison particulière est indiquée par le terme «double thérapie antiplaquettaire», qui constitue aujourd'hui la base du traitement des patients atteints d'un SCA et de ceux qui subissent une ICP.

Un grand nombre de tests ont montré que la combinaison d'aspirine avec l'antagoniste P2Y₁₂-Le récepteur a un effet antiplaquettaire plus prononcé que l’aspirine. Cela a conduit à l'utilisation massive de clopidogrel. De plus, le prasagrel et le ticagrélor sont utilisés dans le DAT, ils ont un effet plus important, bien que le risque de saignement soit plus élevé. Le bénéfice clinique des inhibiteurs des récepteurs de la glycoprotéine IIb / IIIa dans cette association est discutable, et ils sont davantage utilisés comme moyen de traitement d'urgence et pour le PCI. En association avec l’aspirine, le vorapaxar a montré son efficacité, mais son utilisation est limitée en raison d’une augmentation importante du risque de saignement [11].

Les directives internationales modernes recommandent d’ajouter des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) à DAN, qui réduisent le risque hémorragique chez les patients ayant des antécédents de saignements au niveau du tractus gastro-intestinal supérieur. Les préparations de ce groupe sont également nécessaires pour les personnes présentant plusieurs facteurs de risque de survenue d'un saignement dans le tractus gastro-intestinal et nécessitant un traitement antiplaquettaire. Les résultats d'une méta-analyse récemment publiée d'études observationnelles et de données provenant d'une analyse spéciale d'études contrôlées randomisées suggèrent que la prise de PIP réduit le risque de saignement de 41% et le risque de décès de 18% par rapport au manque de prise de médicaments dans ce groupe.

Cependant, les IPP peuvent influer sur la sévérité de l'effet antiplaquettaire du clopidogrel, réduisant ainsi la formation de son métabolite actif. La FDA et l'EMA ont publié des avertissements concernant les effets cliniques potentiels des IPP et leurs interactions pharmacocinétiques. La plupart des patients inclus dans la méta-analyse ont pris l'oméprazole, l'inhibiteur le plus puissant du CYP2C19 chez les PPI [10].

Ajout d'un troisième médicament
Malgré l'effet antiagrégant prononcé de la DAT, certains patients continuent à développer des lésions organiques ischémiques, ce qui rend nécessaire le blocage d'autres modes d'activation plaquettaire. Le composé le plus important pour l'activation des plaquettes est la thrombine. Il est important que les taux de thrombine restent élevés après un SCA. Par conséquent, le blocage de l'effet de la thrombine est une stratégie importante pour réduire les événements cardiovasculaires chez les patients recevant un DAT. Il existe deux approches: la modulation indirecte des effets de la thrombine par le blocage des récepteurs PAR-1 et l'inhibition directe de la thrombine ou de la thrombine et d'autres facteurs au-dessus de la cascade de la coagulation. Les inhibiteurs indirects de la thrombine sont utilisés depuis longtemps. de l’époque des antagonistes de la vitamine K, qui, malgré leur efficacité évidente, présentent un certain nombre d’inconvénients importants. L'émergence de NAOK a insufflé une nouvelle vie dans cette direction, en particulier, dans certaines situations, des combinaisons de DAT et de rivaroxaban sont possibles [8].

Tableau 3. Recommandations ESC 2017 pour DAPT.

En savoir plus sur DAT dans le dernier guide ESC [15].

Prévention et traitement des saignements

Une stratégie clé pour la prévention des saignements est la thérapie individualisée, qui comprend une évaluation des facteurs de risque de saignement, la voie d'accès, le choix de la posologie, l'utilisation de l'IPP et le choix correct de l'inhibiteur P2Y.₁₂-récepteurs [15].

En raison des effets antiplaquettaires prononcés et convaincants des inhibiteurs P2Y₁₂-De plus en plus de récepteurs sont proposés pour arrêter l'utilisation de l'aspirine après la phase aiguë de la maladie et continuer à utiliser uniquement le prasugrel ou le ticagrélor en monothérapie. L'efficacité des bloqueurs P2Y₁₂-les récepteurs dans la prévention secondaire des événements ischémiques étaient une aspirine plus élevée, bien que plus faible que la combinaison [8].

L'utilisation conjointe de fibrinolytiques et d'aspirine est discutée - cette association n'augmente pas le risque de thrombose et prévient les saignements au cours des opérations chez les patients présentant un risque élevé de saignement. En cas d'hémorragie grave et de l'inefficacité des mesures traditionnelles, le facteur VII recombinant peut être utilisé, bien que cela puisse augmenter le risque de formation de caillots sanguins, en particulier chez les patients atteints de maladies vasculaires [10].

Surveillance du traitement antiplaquettaire

Un problème important est la nécessité de surveiller les patients prenant des agents antiplaquettaires. Cela peut être utile pour ajuster la dose des agents antiplaquettaires et réduire le risque de complications. Afin d’évaluer l’efficacité et la sécurité du traitement antiplaquettaire en cours, diverses méthodes sont suggérées, les plus courantes étant les suivantes:

• détermination de l'agrégation des plaquettes par la méthode optique selon Born en présence d'agonistes - ADP et acide arachidonique;
• tests «rapides» au chevet du patient: système PFA-100 (analyseur de la fonction plaquettaire), VerifyNow, Plateletworks;
• détermination du TXA métabolite stable₂ -11-déshydrothromboxane B2 dans les urines.

Selon les recommandations cliniques modernes et le consensus des spécialistes, il peut être recommandé de tester le FAP (capacité d'agrégation plaquettaire) chez les patients recevant la DAT dans un certain nombre de situations cliniques. Cependant, la question de la possibilité, de la nécessité et de l'efficacité du contrôle du FAP chez toutes les personnes, sans exception, recevant un traitement antiplaquettaire reste à l'étude.
L'agrégométrie optique reste le «gold standard» des estimations FAT, malgré la complexité, le coût et le manque de reproductibilité entre différents opérateurs et réactifs. Cette méthode est utilisée pour évaluer l’effet des bloqueurs ASC, P2Y.₁₂ Récepteurs GP IIb / IIIa et récepteurs inhibiteurs.

La méthode OA est basée sur la stimulation in vitro de l'activation plaquettaire en présence d'agrégation d'agonistes (ADP, acide arachidonique, collagène, adrénaline). L'activation plaquettaire conduit à la formation d'agrégats plaquettaires et à une augmentation de la transmittance de l'échantillon plasmatique, qui est estimée par un spectromètre photo. Les créateurs d'agrégomètres commerciaux modernes tentent de surmonter les inconvénients de cette méthode. Les méthodes de recherche PAF peuvent être utilisées pour identifier les patients à haut risque, mais leur utilisation pour personnaliser le traitement antiplaquettaire nécessite des études complémentaires, notamment dans le cadre d'études à grande échelle [15]. Un certain nombre d'estimations «rapides» (rapides) du «lit du patient» comparables à celles de l'agrégométrie optique (OA) ont été développées et disponibles (par exemple, le niveau d'inhibition plaquettaire déterminé par l'OA en corrélation avec les résultats obtenus avec VerifyNow P2Y₁₂) et cytométrie en flux, et entre eux. Beaucoup plus de détails sur le contrôle du traitement antiplaquettaire à la source 3.